中医药防治白血病的思路及方法

    长期以来，中医药治疗白血病主要模式是中药加化疗，起着增效减毒的协同作用，但思路较为局限，不少临床报道疗效评价缺乏客观对比性。随着近年来白血病基础研究的加强和生物学治疗研究的深入，特别是分子生物学的快速发展，为探讨中药治疗白血病提供了新的思路和途径。笔者拟通过中医药的临床和实验研究进展，结合中医药防治自血病机制探讨现代研究的思路和途径。
1  提高机体免疫功能
    中医学认为，人体是一个统一的有机整体，当受到内因的影响或外因的侵袭时，人体内环境的稳定及机体内外相对平衡就会遭到破坏。射线、特定的化学药物、工业毒物、特异病毒(成人急性T淋巴细胞白血病病毒)及一些特异的自身因素等邪毒就能起作用而导致人体正常的造血干细胞分化受到影响，致使白血病细胞得以大量克隆性增殖，机体各组织器官受侵，形成白血病的各种症状。引起疾病的内因主要是正气虚弱、脏腑失调、气血逆乱及七情内伤等；另一方面，病后耗伤气血，日久因病致虚，亦可导致正气虚弱。所谓“积之成也，正气不足而后邪气踞之“。因白血病患者大都是先天免疫功能缺陷或后天因素导致体内防御机能减弱，对“邪毒”抵御不力而发病。现代医学研究认为，白血病患者存在免疫功能低下，包括 CD3及CD4下降、CD8升高、NK活性减低、淋巴因子一激活杀伤(ALK)细胞活性低下等。白血病患者因免疫功能低下，给长期生存带来较大困难，故提高人体免疫功能是长期生存的关键。近年来，用免疫方法治疗的研究进展较快，许多扶正中药如人参、黄芪、枸杞子、茯苓、灵芝、女贞子、甘草等具有调节人体免疫功能、提高NK细胞和ALK细胞活性、增加抗白血病能力的作用。
2促进细胞凋亡
    细胞凋亡是一种由基因控制细胞自主性死亡的过程，是 1972年由英国阿伯丁大学kerr首次提出的。20世纪80年代以来，对细胞凋亡的研究广泛而深入。细胞凋亡受阻是白血病发病的重要原因之一，临床用于治疗白血病的放疗及化疗药物相当部分就是通过诱导肿瘤细胞凋亡而显效的，而这些凋亡的形成与某些蛋白酶和某些基因如bcl-2、C-myc、P53等相关。由于现代免疫学的研究迅速进展，细胞凋亡学说倍受重视。诱导白血病细胞凋亡是治疗白血病的重要途径，有资料表明，许多中药能通过干扰细胞生长代谢和增殖过程，而最终诱导细胞凋亡。
3诱导细胞分化
    白血病是一组异质性造血系统恶性肿瘤，不同类型白血病即是造血干／祖细胞分化受阻于不同阶段的结果。白血病细胞这种分化障碍能否被解除，还是一种不可逆的完全缺陷，直接关系到治疗方案。20世纪70年代，以色列学者Sachs证实，白血病细胞在一定条件下能够发生逆转，分化成熟为表型类似正常的细胞。1980年，Breitman等报道，维甲酸可以诱导HL-60细胞株分化成熟。此后，肿瘤细胞的诱导分化治疗成为肿瘤治疗的研究热点之一。
全反式维甲酸的研究及其在急性早幼粒细胞性白血病 (APL)中的应用更推动了国内外诱导分化研究的进展。由于不少诱导分化剂毒副作用大，限制了其临床运用，因此，探讨高效低毒的中药单体或复方诱导分化剂已受到众多学者的重视。人参皂苷、苦参、熊胆、巴豆、淫羊藿苷、葛根素、三七皂苷等通过体外细胞培养实验证实具有诱导HL-60细胞向成熟细胞分化的作用。
4逆转多药耐药
    多药耐药(Multidrug resistance，MDR)是白血病细胞免受化疗药物攻击最重要的细胞防御机制，是白血病化疗失败和复发的主要原因。对抗多药耐药的目的是使肿瘤细胞恢复对药物的敏感性。这些药物包括钙通道阻滞剂(维拉帕米)、钙蛋白拮抗剂(三氟拉嗪)、免疫抑制剂(环胞菌素A)、激素类(他昔莫芬)等；另外，研究较多的还有新药PSC-833及其它一些药物如潘生丁、奎宁、白介素2、干扰素等，基本上还处于体外细胞株及动物实验阶段，其临床研究结果及整体水平下的实验结果尚欠理想，且由于这些药物均有毒性，特别是对实质性器官的损害，使选择病人的指征难以统一，疗效难以肯定。既使研究较多的逆转剂如异搏定，虽在耐药细胞系和白血病细胞的体外实验中表现出对MDRl表型的逆转作用，但体内应用异搏定要达到相应的作用浓度，则机体往往难以耐受药物产生的毒副作用，从而限制了临床上的广泛应用。
    探讨中医药逆转耐药是近年治疗白血病研究的一大热点。不少学者参照国外研究成果，从MDRl基因编码的P170糖蛋白与多药耐药关系着手，对中药成分中的钙拮抗剂和免疫抑制剂进行体外筛选研究，发现了一些具有逆转作用的中药复方和中药活性成分。    
5介导生物学治疗
    应用生物反应调节剂(BRM)治疗白血病是近10年发展较快的一项新方法，这种治疗模式的特点是能针对白血病细胞的特异性靶点，有选择性地去除白血病细胞，克服耐药，清除微量残留白血病细胞，对提高急性白血病的疗效有较好的研究前景。如作用CD33靶点的Mylotrag、HUMl99，作用于CD45的抗CD45以及其它相关生物制IL-2、IL-1 1、VEGF等在临床上的初步应用，均显示了较好的疗效。一些相关的研究证实了补益中药具介导白血病生物学治疗的作用。
6提高骨髓移植成活率
    骨髓移植(BMT)是目前国内外治疗急性白血病的最有效方法。但在BMT预处理过程中常并发严重黏膜溃疡(如口腔溃疡)，急性胃肠道反应表现为恶心、呕吐、不能进食、重度腹泻以及出现细菌、真菌及病毒感染等，在移植后则出现急性或慢性移植物抗宿主病(GVHD)、肝静脉阻塞病(VOD)、出血性膀胱炎等，给患者带来极大痛苦并使其相关死亡率居高不下。配合滋阴潜阳、调和肝脾的中草药治疗能极大地减少或减轻骨髓移植所产生的并发症。
7利用基因芯片探索作用机制
    基因芯片技术具有无可比拟的高效、快速和多参量的特点，是传统生物技术如检测、杂交、分型和DNA测序的一重大创新。利用此技术中信息集成化和平行处理原理，使碱基互补配对进行杂交，能够高通量、高效率、低消耗地对生物学信息进行分析处理。由于基因芯片技术可直接检测mRNA的种类及丰富度，所以它是研究基因表达的有利工具。
    从基因水来研究中药抗白血病的作用机制具有重要意义，在以往的研究中通常采用免疫组化、流式细胞术等方法，对单个基因的每个样品进行测试，操作烦琐，其结果常受试剂质量的影响。基因芯片技术则可将中药作用的靶基因全部显示出来，经过药物处理后基因表达的改变对药作用机制的研究有提示作用，可以加快中约抗白m病药理的研究进展。抗肿痛中约的复方制剂研究较困难，其面临的问题是如何采用现代高科技手段米阐明中药复方抗肿瘤的机制，并将传统的中医药理论标准与现代医学相接轨。基因芯片技术将有助于从分子生物学水平上阐明中药复方治病机制，根据不同基因类型选择中药复方，从而使中医辨证论治理论获得突破。
8  小结
    中药治疗白血病的深入研究和确切临床疗效已显示其独特优势和强大生命力。从中药复方到单味药均收到明显疗效，有的可与西药化疗并驾媲美，有的疗效甚至超过了化疗药物。自六神丸到单味雄黄的临床应用及癌灵I号的研究和三氧化二砷注射液的诞生，从临床到试验的研究，由抗白血病中药的治疗到诱导细胞凋亡、逆转多药耐药的作用研究，都取得了辉煌成就。随着临床与实验研究资料的积累，血清药理学、生物信息学、生物芯片技术等相关生命科学理论与技术的发展，町望在中医药治疗白血病方面开展人规模临床和试验研究，使其在急性白血病治疗领域上做出贡献。