植物类中药材GAP认证技术体系的探讨

    根据国家食品药品监督管理局2003年9月发布的《中药材生产质量管理规范认证管理办法(试行)》定义，“中药材GAP”是《中药材生产质量管理规范 (试行)》(英文名称为Good Agricultural Practice f0I Chinese Crude Drugs)的简称。本文的植物类中药材 GAP认证，系指对植物类中药材规范化生产过程及其质量管理所实施的认证。本文针对我们在甘草、石斛、知母和黄芩的规范化生产研究及其认证准备过程中所遇到的一些技术问题，结合我国中药材GAP模拟和试点认证工作中可借鉴的一些经验，从技术层面对认证工作的有关问题进行学术探讨。

    一、中药材GAP认证的法规与管理体系中药材GAP认证的宗旨，是通过规范中药材生产过程中的各个环节，培育出质量稳定、安全、可靠的中药材，以保证中药材质量，为中药的标准化和现代化奠定物质及质量标准基础。以该宗旨为主题，中药材GAP认证所涉及到的政策和法规文件很多，如《药品管理法》和《药品管理法实施条例》等，但与认证实施直接相关的主要有《中药材生产质量管理规范(试行)》、《中药材生产质量管理规范认证管理办法(试行)》和《中药材GAP认证检查评定标准(试行)》三个基本文件。

    《中药材生产质量管理规范(试行)》(以下简称《规范》)于2002年4月17日国家药品监督管理局第32号局令发布，于2002年6月1日起施行。全文共10章57条，涉及到植物类药材规范化生产的有 46条，重点规定了规范化生产的主要技术内容和具体要求，是中药材规范化生产的纲领性文件，是中药材GAP认证的理论基础和技术原则。《中药材生产质量管理规范认证管理办法(试行)》(以下简称《管理办法》)，由国家食品药品监督管理局于2003年9月24日印发，2003年11月1日起施行。《管理办法》明确了国家和省、直辖市、自治区食品药品监督管理局在认证工作中的职责和关系，规定了企业认证申l请需要准备的工作及申报资料的内容，确定了认证检查的程序及步骤，制定了《中药材GAP证书》管理办法，另外还对中药材GAP认证检查员培训、审批、检查和管理等方面的工作做了具体要求。该文件是《规范》具体落实的实施办法，是中药材GAP认证和管理工作的指南，也为企业认证准备确定了具体操作程序和工作内容。在《管理办法》颁布的同时，国家食品药品监督管理局出台了《中药材GAP认证检查评定标准(试行)》(以下简称《评定标准》)。共包括检查项目104项，其中关键项目19项，一般项目85项。其中，与植物类中药材认证相关的检查项目共78项，包括关键项目15项，一般项目63项。《评定标准》列出了需要进行检查评定的项目及其完成情况的要求，以及是否通过认证检查的标准。《评定标准》是《规范》内容的具体体现和《管理办法》的延伸和细化。

    根据《管理办法》规定，国家食品药品监督管理局负责全国中药材GAP认证工作；负责中药材GAP认证检查评定标准及相关文件的制定、修订工作；负责中药材GAP认证检查员的培训、考核和聘任等管理工作。国家食品药品监督管理局药品认证管理中心承担中药材GAP认证的具体工作。各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局负责其行政区域内中药材生产企业的GAP认证申报资料初审和通过认证后的日常监督管理工作。

    二、中药材GAP认证的生产技术环节

    1．选定生产基地

    生产基地的环境质量问题是保证中药材生产质量的重要基础。《规范》的第2章对产地环境进行了专门规定，要求种植基地的土壤和气候条件要与认证品种的生物学和生态学特性相适应。对于地道药材的生产首先应考虑基地是否建立在其地道产区；在非地道产区建立的基地，其气候、土壤等生态环境应与地道产地相似，药材质量符合国家有关标准，且不低于地道药材。在环境质量方面，要求基地的空气应符合国家大气环境质量二级标准，土壤应符合国家土壤质量二级标准，灌溉水应符合国家农田灌溉水质量标准，并要求每4年检测1次土壤质量，每年检测1次水源质量。

    在《评定标准》中，有关基地环境的检查项目有6项，栽培品种是否与产地环境相适应、土壤质量是否达到国家土壤质量二级标准以及灌溉水质是否达到国家农田灌溉水质量标准3项指标，被列为关键检查项目(对认证通过与否具有一票否决的地位)。

    2．品种的选择鉴定及良种繁育

    植物类药材质量的优劣与其基源植物的遗传性状密切相关，栽培品种的优劣不仅影响到药材质量还会涉及到多项经济性状，对栽培生产的经济效益具有决定性作用。《规范》的第3章专门对栽培物种 (包括品种和变种)的鉴定、良种繁育基地的建立、种质资源保护和繁殖材料调运等技术内容提出了要求。《评定标准》中涉及到本项内容的检查项目有 5项，其中物种鉴定和良种选育及其繁育2项，被列为关键检查项目。

    优良物种或品种选择的前提是具有稳定的药材质量性状，但从企业生产经营目的出发，还应对其产量等经济性状及其适应性和抗逆性等生物学和生态学特性进行综合考察分析。良种繁育是GAP生产重要的生产环节之一，建立种子生产基地，是保证品种纯正和种子质量的重要生产手段。栽培种类的种质资源保护和优良品种选育工作对提高药材的质量和产量具有根本意义，与当前GAP生产虽不直接相连，但对企业经济发展具有决定性作用。

    从中药材生产和GAP认证两方面需要出发，栽培物种必须经由植物学专家鉴定，并保存鉴定的植物标本(蜡叶标本或浸制标本)、药材标本及其鉴定证书。最好要建立该物种及其同属易于混淆物种或品种的DNA指纹图谱库，并建立所栽培品种或品系的标准指纹图谱，作为企业产品的特定鉴别标准。在良种繁育部门对GAP基地还没有配套生产良种的条件下，生产企业必须建立与自己生产规模相适应的种子生产基地及种子生产、采收、储运和检疫规范。在规范化生产的同时，必须着手开展种质资源圃建设和新品种选育工作。对于近几十年完成野生变家栽的种类，应注重对其优良种源、品系或生态型的收集，并开展选种工作。

    3．规范化栽培与田间管理

    实现栽培技术和田间管理的规范化，对保证药材质量稳定和适度的药材产量，对提高企业的经济效益都具有重要意义。田间栽培工作主要包括整地深度，基肥种类、数量和营养元素配比，种子处理方法，播种时期、方法、深度和播种量，移栽方法、深度、密度和种苗规格等技术内容。田间管理主要包括灌溉、追肥、病虫害防治、松土除草和整枝打权等技术工作，其中施肥和病虫害化学防治是易于对药材质量产生影响的技术环节。上述工作的技术参数只有通过严格试验研究才能获得科学结果，才能够保证规范化生产的质量。《规范》第4章对规范化栽培和管理提出了具体要求，《评定标准》列出了9项检查项目，其中关键项目有4项。

    根据《规范》和《评定标准》的要求，实施中药材规范化生产，必须根据栽培种类或品种的生物学和生态学特性，制定适宜栽培品种的种植操作技术规程和施肥、灌溉、病虫害防治等田间管理的操作技术规程，还应根据病虫害发生规律及其防治特点制定病虫害综合防治策略。施肥应以有机肥为主，农家肥应达到充分腐熟无害化的卫生标准，绝对禁止以城市生活垃圾、工业垃圾及医院垃圾和粪便作为肥料或肥料的原料，对此应制定明确的规定和严格的管理措施以及相应的落实程序。尽量限制化学农药的使用，必须施用时应根据国家有关规定选用高效、低毒、低残留的农药种类，应根据病虫害发生特点制定施用农药的种类、浓度，并制定严格的操作规程和管理措施以及相应的落实程序。

    4．采收期和采收方法

    不同药用植物的化学成分，同一种植物的不同药用成分，其形成和积累的特点各异。一般来说，其药用成分含量随年龄和季节变动呈规律性变化。药用成分含量最高，而且药用器官内各种化学成分的比例适宜的年龄和季节，一般应作为确定最佳采收年龄和季节(时间)的科学基础。以药用器官(或部位)、年龄、季节(时间)和采收方法为试验因素开展采集试验研究，根据药材质量和药材产量的动态变化规律，制定适宜的采收期和采集方法是中药材 GAP研究的重要内容。《规范》中明确要求，必须根据药材的质量及单位面积产量，并参考传统采收经验等因素确定适宜的采收时间(包括采收期、采收年限)和采收方法。《评定标准》中，将采收期的确定科学与否列为关键检查项目。对于野生或半野生药用植物的采集，还要求其采收期和采收方法的制定与资源的保护和抚育等技术措施有机结合，以保证资源的可持续利用。

    5．中药材产地加工与储运

    《规范》第5章规定了规范化采收和加工的有关要求，第6章规定了规范化包装、储藏和运输的有关内容。《评定标准》规定了22项认证检查项目，将对于具有毒性和按麻醉药品管理的中药材，是否使用特殊包装并做明显标记，作为关键项目来检查。规范化生产最基本的要求是，药用器官在产地加工、包装、运输和储藏等生产过程中，必须保证不受污染，有效成分不被破坏。中药材产地加工方法和包装、储藏及运输条件，均有可能对中药材质量产生影响，特别是蒸、煮、烫、洗涤、浸漂、发汗和干燥等加工方法产生影响的可能性最大。《规范》要求，如果需要改变地道药材的传统加工方法，首先应研究新工艺对药材质量的影响，在确信有利于稳定和提高药材质量的前提下再予以改进。包装材料质量应合格，并在外包装上注明产品规格、产地、批号、包装日期和生产单位，并附有质量合格标志。防止药材受到污染、害虫及鼠类的危害及因潮湿等发生霉变，是规范化加工储藏中应注意的主要问题。对于加工、包装和储运工序，应制定相应的规范化操作规程、技术标准以及管理和监督制度，并对生产过程实施动态记载。

    三、中药材生产质量调控的主要环节及其GAP认证要求 

    1．中药材生产质量调控的生产环节中药材规范化生产目的在于，培育药用活性成分达到一定标准而且含量稳定，重金属和农药残留量及霉菌等对人体有害物质符合国家相关标准的合格产品。中药材GAP认证的核心问题是药材质量，需要通过控制多项生产技术环节的规范化操作来实现。药材质量的形成贯穿其生产过程的各个环节。《规范》和《评定标准》对药材采收后的加工、包装和储藏等生产环节的质量管理提出了具体要求。对采收以前各生产环节中药材质量的管理，实际上隐含在规范化操作过程的控制之中，通过控制药材形成的遗传基础和环境条件来实现。对药材质量形成具有影响的生产环节，主要包括基地和土地选定、栽培物种或品种选择、种植模式确定、田间管理调控及采收期和采集方法的确定等。如果生产基地环境中某重金属含量超标，易引起植物中该金属离子富集，极可能致药材中含量超标。在病虫害防治中施用了具有高残留性的剧毒化学农药，极可能导致药材中农药残留量超标。栽培物种或品种的遗传品质，通过其生理和生物化学活动调控药用成分的形成，影响到药用成分含量高低。种植模式和施肥、灌溉等栽培管理措施，通过改变生长环境来调控植物的生理和生物化学过程，影响到药用成分含量及稳定。

    2．中药材GAP认证的质量管理体系

    《规范》第7章专门对质量管理做了明确要求。《评定标准》涉及质量管理的检查项目14项，关键项目4项。这些检查项目主要包括三方面内容：

    (1)对质量检测机构及其设施和人员的基本要求。如将生产企业是否设有负责中药材生产全过程实施监督管理和质量监控的质量管理部门作为关键检查项目。

    (2)对加工、包装、运输和储藏过程中直接影响药材质量的生产环节予以具体规范。如将包装前是否对每批中药材进行质量检验作为关键项目进行检查。

    (3)针对质量管理工作的落实程序提出的具体要求和监督措施。如将是否有不合格中药材出场和销售列为关键检查项目。

    《规范》要求：“药材包装前，质量检验部门应对每批药材，按中药材国家标准或经审核批准的中药材标准进行检验。”并规定了国家标准以外的中药材标准应检验的最低项目标准。目前仍有部分中药材还没有制定质量标准。经过规范化生产所培育出的中药材，其质量必须符合国家药典标准。对于国家药典没有收载的种类，应参照《规范》要求的检测项目制定相应的质量标准，作为申报企业检验产品是否合格的依据。申报企业根据自己产品的质量特点制定出在某些关键指标上要求更为严格的标准，作为企业内控生产外销产品的质量标准，可以称为企业标准。企业标准可以参照国家药典标准制定，也可以增加国家药典标准中没有限定的某些成分作为检测项目，最好采用化学成分指纹图谱作为产品综合质量的判别标准，并作为自己产品的特定鉴别标准。无论药典标准有否重金属、农药残留量和有害微生物的检测标准，申请GAP认证时，中药材的检测项目中必须包含该项内容。《评定标准》将药材农药残留量、重金属以及微生物限度是否符合国家标准和有关规定列为关键检查项目。

    四、人员和设备及文件管理的要求《规范》第8章对从事GAP生产的技术人员的专业、学历和实践经验，对从事生产人员的知识和技能及其培训，以及人员的健康和卫生状况等都提出了具体要求。对生产环境的卫生状况和仪器仪表的使用和校验及管理也有要求。《评定标准》对人员和设备状况提出了10项检查项目，但没有包括关键项目。

    《规范》第9章对规范化生产过程的文件管理提出了要求，并规定档案要有专人管理，所有原始记录、生产计划及执行情况、合同及协议书等材料应保存5年以上。特别对生产技术过程应记载内容做了详尽规定。有关文件管理的检查项目共10项，也不包括关键项目。档案资料记录着规范化生产的全过程，也反映着规范化生产技术工作的到位程度。因此，文件和资料及其档案系统的建设和管理，对认证工作具有十分重要的意义。真实、详尽、系统的文件和档案资料及其有序的管理也是企业发展不可缺少的。

    五、有关文件资料及档案建设和管理的体会及建议

    1．文件系统的建设

    中药材的规范化生产，实际上是依据一系列操作技术和标准及其管理的文件开展生产活动的过程。根据各种文件在生产运行过程中的功能，可以归为四类。

    (1)操作技术规程(SOP)。

    主要包括生产技术或工艺及其操作方法，以及质检工作的取样及测定方法，如育苗操作技术规程、灌溉操作技术规程、初加工操作技术规程等。

    (2)技术标准。

    主要包括实施某项工作的技术标准或对某项工作实施的检验标准，以及不同阶段产品的质量标准，如种苗分级标准和药材质量标准等。

    (3)管理文件。

    主要包括生产技术管理、岗位职责和组织管理等，依据该类文件实施整个生产过程的监督和管理，保证操作技术规程和技术标准的落实。

    (4)发展规划和经营策略等。

    2．SOP的编制及其科学依据
    
    SOP是规范化生产技术的集合，是科学理论和先进技术的有机结合，具有很强的实用性和可操作性。其具体内容应是明确的技术要求和可操作性的生产程序，生产者应该能够依据其技术要求和操作程序完成全部生产过程。SOP编制的科学依据和资料可以来源于两个方面，一是科学研究结果，二是生产实践经验的总结。在SOP中不需要展现试验分析和生产经验的总结，只需要将研究结果和成功的生产技术转化成技术要求的内容，注明其依据和资料来源即可。为了证明SOP的科学性，在认证的文件资料中，应附加一个SOP的编写说明，对其中主要技术要求的依据进行展开说明，并注明其依据来源，如研究报告、调查总结报告或科技论文等，及其在档案中可以查询的资料编号。

    3．档案资料系统的整理

    为了便于对生产过程的监控及认证的现场检查，建议档案资料可以分为四部分：

    (1)企业GAP运行的相关文件和资料。

    (2)GAP生产过程的原始记录。

    (3)科学研究和经验总结报告及其原始数据。

    (4)认证检查资料档案。

    其中，认证检查资料档案编号应与《评定标准》中检查条款的编号相呼应，并与前三部分建立起方便的查询编号联系。

    各类文件体系除了分门别类地存放在档案中外，建议整理文件汇编，例如将各种SOP文件，根据生产内容汇编装订成种子、育苗、栽培管理、加工和包装等分册。

    中药材规范化生产的主要特点是，周期较长，场地分散，环节多种，技术复杂，组织形式多样，人员知识结构和文化素质参差不齐。这些特点不仅给规范化生产及其管理带来诸多困难，也使GAP的认证难以对其全部生产过程进行现场动态检查，绝大多数生产环节的检查只能通过文件和档案资料等软件系统来实现。文件和资料系统的建立及其档案管理是一项浩繁的系统工程，对发展生产和GAP认证至关重要，限于篇幅其详细内容和要求难以展开。中药材规范化生产及其认证准备过程可以归纳为：编好要做的，做好所编的，记好所做的，整好所记
的!