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动脉粥样硬化(As)是心脑血管疾病的重要病理基础。As的发生发展是一个复杂的过程，参与既有来自动脉壁局部的炎症作用，也有通过血液循环系统而发生作用的脂质代谢异常。丹参是唇形科鼠尾草属植物，其根入药，具祛瘀止痛、活血通经、养心除烦、凉血消痈的功效，是治疗心脑血管病的常用中药。其活性成分主要包括脂溶性和水溶性两大类，这两类成分在AS发生的各个阶段均具一定作用。由于丹参在心脑血管病治疗中的确切疗效，其作用机理也日益受到国内外研究人员的关注。现将近年来相关研究进展做一综述。
1脂溶性成分的作用机理
丹参的脂溶性成分主要为二萜醌类化合物。主要包括丹参酮I A、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、丹参酸甲酯、次甲基丹参醌等20余种，其中活性较强的是丹参酮II A，也是药用机理研究最为集中的成分。
1．1抗氧化作用
在As发生早期阶段，主要的病理学变化是低密度脂蛋白(LDL)的氧化，巨噬细胞对于氧化型LDL的摄取及向内皮下的迁移最终导致了泡沫细胞和早期脂质条纹的产生。因此，有效地抑制LDL的氧化在AS病变早期具有重要意义。丹参酮IIA具有抗氧化作用，但从丹参酮II A的分子结构来说，是一个完全氧化的分子，所具有的抗氧化作用应该是通过间接方式实现的。Fan9等在对兔As模型进行丹参酮II A处理后发现，模型组血液中超氧化物歧化酶(SOD)含量显著提高。利用丹参酮IIA处理大鼠As模型时发现，它可以降低血清中氧化型LDL、超氧阴离子及丙二醛的浓度，同时上调节器Cu／Zn SOD的mRNA和蛋白水平Lin等的实验表明，用丹参酮IIA处理受氧化胁迫的人脐静脉内皮细胞时，培养基中SOD含量显著提高，并呈现剂量依赖趋势。Fu等”l也发现，丹参酮IIA处理可减轻大鼠再灌注损伤，并且血清中SOD水平也较对照组有所提高。Li等研究了丹参酮II A对于受过氧化氢胁迫的巨噬细胞所具有保护作用时，对几种主要的抗氧化酶的基因及蛋白表达水平进行了检测，结果发现仅有谷胱甘肽过氧化物酶在转录水平和蛋白水平上调显著，而SOD的表达差异并不显著。以上研究表明，丹参酮II A抗氧化作用可能是通过上调相应的抗氧化酶的表达水平，增强对自由基的清除作用而实现的，在不同的处理方式和作用条件下，受其活化的酶种类存在一定差异。丹参酮ⅡA的抗氧化作用可以减轻AS早期的脂质氧化，从而阻止泡沫细胞的形成。
1．2抗炎作用
自从Ross提出AS是一种慢性炎性疾病的观点后，炎症反应在As发生过程中的作用越来越受到人们的重视，病变部位的局部炎症因子及炎症细胞的特性受到广泛关注，对病变部位的炎症状态的影响成为相关药物药理作用的研究热点。Kan9等的研究结果表明，丹参酮可以通过抑制Thl型的细胞因子如白细胞介素12(IL一12)和干扰素一丫(IFN一丫)的表达起到抗炎作用，wu等也发现丹参酮A可以降低l卜2和IFN-y的表达水平，这说明丹参酮具有一定的抗炎作用及免疫调节作用。
在AS发生的各个阶段都受到核转录因子信号通路的调控，受其调控的成分包括：参与病变起始的环氧合酶一2(COX一2)、P-选择素(p-selectin)、E-选择素(E-selectin)、单核细胞趋化蛋白一1(MCP-1)、血管细胞粘附分子一l(VCAM一1)、细胞间粘附分子一l(ICAM-1)；参与泡沫细胞形成的巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、基质金属蛋白酶(MMP一9)；参与AS炎症反应的肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素lp(IL—lp)、白细胞介素6(IL一6)、白细胞介素l0(IL一10)、IL—l2和IFNl。研究发现，丹参酮II h以剂量依赖的方式作用于信号通路的多个作用环节，包括抑制NF—r．B—DNA复合体的形成，NF一1cB结合活性及Ir．Ba的磷酸化，从而实现对受NF—lcB调控的下游促炎因子的调节，隐丹参酮也对NF(B下游基因的活化具抑制作用m，。另外，丹参酮可对众多AS相关的促炎因子的表达起到抑制作用，Fan9等检测了兔As斑块中CD40、VcAM一1和IL一1的蛋白水平，发现丹参酮IIA处理可以降低斑块中这些炎症因子的表达：当用丹参酮IIA处理过氧化氢胁迫的人脐静脉内皮细胞时，发现CD40的表达量降低，并呈现剂量依赖趋势。1：还有实验结果表明，丹参酮IIA可以下调MCP—I、IL一8、磷脂酶A2表达。上述实验表明，以丹参酮II A和隐丹参酮为主的丹参脂溶性成分在AS慢性炎症过程中具有广泛的调节作用。
1．3抑制平滑肌细胞迁移
血管平滑肌细胞(SMC)的增殖和迁移是As自泡沫细胞向复合斑块发展中最重要的事件，在此过程中伴随着MMP的表达与活化。MMP基因的过量表达不仅可以促进局部炎症反应的进行，同时可以引起SMC的增殖及向内膜下的浸润，从而导致复合斑块的产生。实验表明丹参酮IIA对MMP一2和MMP一9具有显著的抑制作用。提示丹参酮IIA可能通过抑制SMC向内皮下的迁移起到减轻病变的作用。
1．4血管舒张作用
丹参脂溶性成分组成复杂，其药理作用机制也不尽相同。除了上述作用外，还有研究表明丹参脂溶性成分具有促进血管舒张的作用。利用荧光成像技术发现，丹参酮IIA可以增强人血管内皮细胞一氧化氮(N0)的释放；缓解血管紧张肽Il对血管内皮细胞N0分泌的抑制作用，内皮细胞合成的N0扩散到血管平滑肌细胞中，促进血管平滑肌的舒张。另外还有研究发现，二氢丹参酮可以通过控制血管平滑肌细胞中钙离子通道的活性，影响大鼠主动脉平滑肌细胞中钙离子浓度，从而实现舒张血管的作用。
2水溶性成分的作用机理
丹参中水溶性的活性成分主要为酚酸类化合物，包括丹参素、丹酚酸A、丹酚酸8、紫草酸、迷迭香酸、原儿茶醛、咖啡酸等，其中以丹酚酸A和丹酚酸8的含量最高，活性最强。2．1抗氧化作用
与丹参脂溶性活性成分相似，丹参素、丹参酸8等水溶性成分也具有一定的抗氧化特性，其内皮保护作用也依赖于抗氧化作用实现，熊氏等报道丹参多酚酸盐可以抑制LDL氧化修饰作用。与脂溶性成分的间接抗氧化作用不同，水溶性成分的抗氧化作用可能与它们的分子结构相关，丹酚酸B的抗氧化活性优于丹参素。
2．2 内皮细胞保护功能
chan等研究发现，在丹参水提物修复内皮细胞功能失调的过程中，不同类型的成分表现出较大差异。水提物的作用效果优于丹参素、原儿茶酸等化学单体。除了抗氧化作用外，丹参水提物还通过其他的方式作用于内皮细胞，Din9等发现，丹参水提物可以改善TNF—a引起的内皮细胞通透性增加。这些方面的作用在AS发生早期可以起到保护内皮功能的作用，同时对脂质氧化、巨噬细胞向内皮下迁移起到一定的抵抗作用。2．3血管舒张作用
丹参水提物还可以增加人脐静脉内皮细胞N0合成酶启动子的活性，上调内皮细胞中N0合成酶的mRNA和蛋白水平。而丹酚酸8对于猪冠状动脉平滑肌细胞的作用则不涉及对NO合成酶功能的影响，而是通过鸟苷酸环化酶的作用激活了细胞膜上离子通道的开放实现的。这可能是由于丹参水提物对于不同细胞类型可能具有不同的作用引起的。
2．4其他
除以上作用外，还有研究表明，丹酚酸B对人脐静脉内皮细胞促凝血和抗凝血物质平衡具有影响。一定浓度的丹酚酸B可以通过上调血栓调节蛋白和纤溶酶原活化因子的表达，下调纤溶酶原活化抑制剂的表达起到提高其抗凝血活性的作用。另外，Zhan9等报道，丹酚酸8可以通过抑制NAD(P)H氧化酶的活性，对TNF—a诱导的mlP-2的表达起到抑制作用。这些作用可能对AS复合斑块的稳定起到一定的促进作用，防止AS晚期斑块的破裂及血栓形成。
3小结
迄今的研究表明，丹参中的脂溶性成分和水溶性成分均表现出了一定的抗AS活性，参与了AS发生的各个病理阶段。其作用机制主要有：①抗氧化作用；②抗炎作用；③抑制血管平滑肌收缩；④内皮保护功能；⑤血管舒张作用。笔者认为，利用基因芯片和蛋白芯片等高通量检测技术，对丹参干预前后AS各相关成分及涉及的信号通路蛋白在基因和蛋白水平上进行检测和筛选，将有助于全面了解丹参的活性作用位点及作用机制。另外，由于中药在使用过程中多以复合物而非纯品的形式存在，丹参在体内可能涉及到多种成分的相互作用，因此多种丹参成分之间的协同作用机制在AS治疗过程中具有更加重要的意义。