中药复方对缺血性卒中后神经再生影响的研究进展

    缺血性脑卒中属于中医“中风”、“卒中”范畴，是老年人的常见病、多发病。具有高发病率、高致残率、高死亡率和高复发率的临床特点，严重威胁老年人的健康和生存质量。脑卒中包括缺血性卒中及出血性卒中，二者所占比率分别为60％～80％及30％ ，是我国第一致残及第二致死的原因，危害性大。目前尚无有效治疗手段，患者预后不佳，生活质量偏低。其主要原因是脑缺血损伤再灌注后坏死脑组织修复不佳。脑缺血可以刺激机体处于应激状态，从而激活相关部位的神经干细胞增殖分化。神经再生是指特定条件下神经元突起，主要是轴突再生。包括轴突出芽、生长和延伸，与靶细胞重建突触联系，实现神经再支配，使功能恢复。神经再生过程需要经过神经士细胞(NSCs)增殖、迁移、分化并最终整合到原有神经回路等几个阶段。传统观念认为，成年中枢神经系统是不可再生的，神经再生仅发生于胚胎期及出生后早期。近年研究表明，成年啮齿类和灵长类的海马、嗅球等部位可以产生新的神经元，神经再生持续于整个成年期，在各种病理因素刺激下，NSCs发生增殖、迁移、分化，最终整合到神经元网络中  ，在多种疾病中发挥重要作用，包括缺血性卒中。中医药学对神经功能缺损疾病的治疗有着比较深刻的认识和丰富的经验，神经再生研究为中医药现代化带来了新的切入点，有助于了解中药的作用机制，为中药的临床应用提供现代理论基础。近年来，中医药在促进中枢神经再生的研究方面取得了一定进展。中药复方是基于辩证的思想观点，按照君臣佐使的组方原则，选择恰当的药物定量配伍而成，是中医辨证论治理论的的具体体现。本文拟从中药复方对缺血性脑卒中后神经再生的作用作一综述。
    中医对缺血性脑卒中的认识
    传统中医学认为缺血性中风的发生多与先天禀赋不足、长期饮食失衡、起居失宜及思虑烦劳过度有关，这些因素能导致人体气血阴阳运行失常，脏腑功能失调，故表现为虚损、痰湿、风火及瘀滞交作。虽然从古至今各家对于缺血性中风的认识有所不同，但概括起来不外乎为在本为肝肾亏虚，气血衰少；在标为风、火、气、血、痰。现代中医认为，中风的病因病机是在气血内虚的基础上，因劳倦内伤、忧思恼怒、嗜食厚味及烟酒等诱因，引起阴阳失调、气血逆乱、直冲犯脑，导致脑脉痹阻或血溢脉外，病变过程会出现风、火、痰、瘀、气、虚6类病理因素，初期以风、火、痰、瘀为主，后期以虚、瘀为主   。传统与现代中医对缺血性中风认识基本一致。结合历代医家观点，发现中风病的发病大致有两种，一部分人以气血不足为因；另一部分以肝风内动，气血逆乱为因。目前对缺血性脑卒中的辨证论治方法主要有活血化瘀法、滋补肝肾、益气活血法等。
    中药复方对缺血性脑卒中后神经再生的影响
1益气活血复方
  气虚血瘀证是缺血性脑卒中临床最常见的几种中医证型之一，多是由于年老体衰、劳累过度或先后天精气不足等病因引起，再因“气虚则血行无力而瘀滞”，最终导致人体内血行不畅、壅阻血脉、停积为瘀的证候。补阳还五汤出自清代名医王清任《医林改错》，由黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、红花和桃仁等中药组成，黄芪为君药。该方具有补气、活血、通络之功。刘俊娥等  发现补阳还五汤可对神经细胞凋亡过程的多个环节进行干预，包括抑制凋亡诱导启动、调节凋亡相关基因表达、拮抗凋亡执行蛋白酶活化，从而减少神经细胞的凋亡。脑缺血可致脑组织中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)阳性细胞和bFGF蛋白含量增加，相关研究表明补阳还五汤能维持脑缺血后bFGF的高水平表达，这是其抗脑损伤的可能机制之一   。尹天雷等  观察脑缺血模型大鼠脑组织神经生长因子(NGF)及其主要信号转导途径磷脂酰肌醇三激酶，蛋白激酶B(P13K／AKT)的表达并研究中药传统方剂补阳还五汤对其的影响，结果发现补阳还五汤可促进脑缺血后脑组织的NGF表达及上调其P13K／AKT信号转导的表达，调控脑缺血神经细胞的凋亡，从而对脑缺血模型大鼠脑组织产生保护作用。段晓慧等  通过观察中药黄芪加红花注射液对局灶性脑缺血再灌注模型BDNF表达的影响来探讨黄芪加红花注射液治疗脑缺血性中风的作用机理。结果表明黄芪注射液加红花注射液促进脑缺血再灌注模型鼠BDNF的上调可能是其抗脑缺血再灌注损伤的作用机制之一，黄芪注射液加红花注射液组对脑缺血再灌注损伤的治疗作用优于红花治疗组与黄芪治疗组。
2补肝肾复方
  中风病的基本病机是肝肾阴虚，滋补肝肾的中药复方可明显改善中风患者神经功能评分，可促进中枢神经再生作用，抑制神经生长负性调控因子的表达，因此滋补肝肾可能是中医促进中枢神经再生的重要方法。胡怀强等  观察滋补肝肾中药复健片(何首乌、草决明、桑寄生、海马、淫羊藿等)在不同时相对脑梗死大鼠脑组织微管相关蛋白一2(MAP-2)表达的影响，探讨其促进神经干细胞分化的作用机制及MAP-2在脑梗死后的动态变化，研究表明复健片能显著增加脑梗死后脑内MAP-2的表达，促进神经元分化，并使其持续较长时间处于分化状态，这可能是复健片促进神经再生的主要机制之一。相关研究发现复健片可增强脑组织胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、神经生长相关蛋白质(GAP-43)的表达，并且GFAP与GAP-43表达呈显著正相关，提示复健片促进缺血性卒中后遗症模型大鼠神经轴突再生，诱导神经功能重塑与改善星形胶质细胞的活性有关  。刘伟等  探讨滋补肝肾方药“复健片”对大脑中动脉闭塞(MCAO)模型大鼠皮质脊髓束重塑作用，发现复健片既可以延长MCAO大鼠皮质脊髓束的重塑时间，又可以促进更多的皮质脊髓纤维束越过中线，支配同侧颈髓运动神经元，这可能是复健片促进缺血性脑卒中后期运动神经功能恢复的又一重要机制。相关研究在观察复健片在不同时间点对脑梗死大鼠脑组织GAP-43表达的影响，发现复健片可增加GAP-43的表达，促进轴突生长、延伸  。周永红等  观察复健片对脑梗死模型大功能以及脑组织酪氨酸受体激酶B(Trk-B)和勿动蛋白A(Nogo-A)表达的影响．发现复健片可显著增强trk-B并抑制Nogo-A的表达，从而改善神经再生微环境，促进脑梗死大鼠运动功能康复。总之，复健片可通过增加神经生长正性调控因子的表达，抑制神经生长负性调控因子的表达，充分调动卒中后对神经系统损伤的各种修复机制，促进脑梗死后的神经再生过程，进而促进运动功能康复。刘燕妮等   研究补益肝肾中药(熟地黄、鹿角胶、杜仲、何首乌、桑寄生、淫羊霍)对缺血性脑卒中模型大鼠造模后脑源性神经生长因子(BDNF)表达的影响，探讨补益肝肾中药修复神经系统损伤的作用机制，结果发现中药明显增加BD—NF的表达，表明补益肝肾中药能保护和改善缺血性脑卒中，对神经再生有促进作用。
3补肾生髓方
    补肾生髓法是临床治疗缺血性脑中风常用治法。肾主精髓，脑为髓海，肾精髓有亏，脑力为之不赡，宗脉失所荣养，补。肾生髓使肾精得补，髓海获济，脑神荣养，神机复灵，经络畅通。江爱娟等  探讨益气活血方(黄芪、三七粉、川芎、蜈蚣等)和补肾生髓方(龟板胶、鹿角胶、金毛狗脊、杜仲、怀牛膝等)对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠恢复期缺血半暗带生长GAP-43和突触素(SYP)表达的影响，益气活血方、补肾生髓方能通过促进皮质脑缺血半暗带GAP-43和SYP表达，有利于脑缺血后突触重塑和神经细胞轴突的再生，促进脑卒中后神经功能恢复。本研究结果表明补肾生髓方可以通过促进GAP-43和SYP表达，抗脑缺血后突触损伤或促进突触再生，诱导神经功能恢复。相关研究还发现补肾生髓方能通过促进再灌注损伤大鼠恢复期缺血半暗带脑BDNF和bFGF的表达，抗脑缺血后损伤，有利于脑缺血后神经功能的恢复  。吕磊等  观察益气活血方(脑络欣通)和补。肾生髓方对脑缺血再灌注大鼠缺血半暗带形态学的影响，发现补肾生髓方通过减轻缺血半暗带区神经细胞突触损伤或促进神经细胞突触再生，提高中枢神经系统可塑性，抗脑缺血损伤。结果提示，补肾生髓法可使肾精得补，髓海获济，脑神荣养，神机复灵，进而促进神经细胞突触再生或抗神经细胞突触损伤。
4活血化瘀方
    朱丹溪最早提出运用活血化瘀法治疗中风，此后清代王清任力倡活血化瘀法。近年来活血化瘀法在中风病的治疗中得到广大学者公认，绝大多数学者都认为血瘀是缺血性脑卒中的基本病机，贯穿于缺血性脑卒中的始终，故活血化瘀法成为治疗缺血性脑卒中的基本大法。刘振伟等  探讨活血化瘀生新层面之“生新脉”调控血管新生的机制。中医学认为，活血化瘀法不仅包含“疏其气血，令其条达”的“祛瘀血”层面，还包含“复其真气、化旧生新”的“生新”层面，而“生新脉”正是活血化瘀法生新层面的重要内容之一。活血化瘀方血塞通胶囊生新层面之“生新脉”作用机制可能通过促进缺血后血管再生，改善半暗带血液供应，促进NSCs的增殖、迁移并分化，进而启动它们之间的良性互动，使缺血组织中微循环建立，从而挽救脑缺血半暗区濒死的周围组织细胞，减少后遗症发生。丹红注射液是由丹参和红花两味药材按科学配方提取的复方中药制剂，其主要成分为丹参酮、红花黄素、红花酮苷、原儿茶醛等，具有活血化瘀、通脉舒络之功效，药物副作用少，目前已广泛应用于临床多个领域。米秀娟等  研究丹红注射液对局灶性脑缺血大鼠神经功能恢复的影响及其机制，结果发现丹红注射液可上调大鼠脑缺血周围皮质区GAP-43蛋白和mRNA水平，促进轴突再生，加速神经功能恢复，对脑缺血后神经再生具有一定的促进作用。
5益气养阴活血方
    韩辉等  观察益气养阴活血药物人参、玉竹、川芎组合对体外培养脑缺血再灌注合并高糖培养条件下大鼠神经干细胞增殖的影响，研究结果显示，益气养阴活血药物可促进脑缺血再灌注后高糖培养条件下神经干细胞增殖和活力，提示基于该病气阴两虚加血瘀病机的益气养阴活血法可通过促进神经干细胞的增殖和活力治疗糖尿病合并脑梗死。
6其  他
    于莉等  观察醒脑解毒汤(石菖蒲、冰片、栀子、大黄、黄连、水蛭、泽泻)对大鼠局灶性脑缺血再灌注模型脑组织中BDNF、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)mRNA表达的影响。本研究证明，醒脑解毒汤能够通过上调BDNF和GDNF mRNA的表达，促进内皮细胞的表达，最终使血管形成更加容易，使受累脑组织供血供氧量增加，神经元凋亡或坏死数量减少，最终起到减轻缺血性脑损伤的作用。
    展  望
    综上所述，中药复方在治疗缺血性卒中方面具有切实可靠的作用，虽然其机制仍未阐明，但各种实验显示中药复方有调控神经干细胞的增殖、迁移和分化及对功能性神经再生的保护和促进作用。有效的中药复方制剂在促进神经再生时，可能会提供更多、比例更接近神经生理需求的生长活性因子的环境，在神经再生过程中发挥一定的作用，相比单一靶点的神经营养因子更具优势。如果这类研究能得到深入进行并在临床推广，对于神经损伤患者不失为福音。将此效应作用于中枢神经系统，能为损伤神经元再生提供更适宜的环境。当然尚存在诸如药物如何通过血脑屏障更直接有效的作用于靶点等许多具体问题有待 突破。总之，以中药复方为重要手段的中医药疗法为神经再生的研究提供了新的思路。今后应发挥中药复方的来源方便、毒副作用小、多因素作用、整体调节等优势，将中医理论与神经科学紧密结合，借助现代神经生物学的研究成果，利用先进的科技和方法，深入探究其作用机制，开发疗效确切的新药，这对促进中医药的创新发展，加强理论 研究和提高临床治疗水平具有重要意义。