中医药对高血压前期干预效应及其作用机制研究进展

  原发性高血压(Essential hype~ension)严重危害着人类健康，是心脏病、终末期肾病、脑血管疾病、中风等的最常见的危险因素之一 。近年来对高血压的机制、预防、治疗等方面的研究颇多，但其发病人群仍然呈上升趋势。一项流行病学研究显示，2000年全球成年高血压患者有972百万人，预计到2025年则增加了60％达到1．56亿人  ，可见高血压仍然是全球公共卫生严重的挑战。为了加强高血压的一级防护，2003年美国最新的高血压治疗指南第7期(JNC7)指出：在没有服用任何降压药物的情况下，当收缩压在120～139mmHg之间和(或)舒张压在80～89mmHg之间为高血压前期。2005年我国高血压防治指南中提出：收缩压在120—139mmHg之间和(或)舒张压在80～89mmHg之间为正常高值。2007年欧洲高血压指南中指出：收缩压130—139mmHg和(或)舒张压在85—90mmHg之间为正常高值。可见，高血压前期正受到全球卫生的关注，且有数据显示：高血压前期的人群约占中国城市人口的40．5％，其中男性约47．7％，女性约33．6％[3]。进一步研究表明，高血压前期较血压正常者明显的增加了冠心病、中风等心血管疾病发生的危险性  。但是就高血压前期的干预是否采用西药治疗仍存在有争议[5]，而中医药治疗有着其独特的理论基础及其作用优势，对高血压前期的早期干预也正符合中医“不治已病治未病、不治已乱治未乱”、“未病防病，已病防变”、“上工不治已病治未病”等的“治未病”思想。本文就高血压前期的干预及其作用机制进行综述，希望能够为高血压前期的治疗提供合理的手段及理论支持。
1  高血压前期与肾素一血管紧张素一醛固酮系统及中医药干预
    众所周知，肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)是调节血压的一个重要系统。其中，在RAAS系统中主要的效应物质为血管紧张素Ⅱ，主要通过与血管紧张素Ⅱ受体相互作用，使血管平滑肌收缩，血压升高。 
  Frank Greenwayt 等将血压在120～160／80～100mmHg的人群纳人研究对象，使用杜仲提取物进行干预治疗。结果表明，杜仲提取物可以降低高血压前期人群的血压7．5／3．9mmHg(P<0．05)，且发现血浆中AngⅡ明显降低，推测其降压的机制可能血浆中AngⅡ含量，降低RAAS活性有关。
    在动物实验方面的研究多采用SHR大鼠，它是由Wistar大鼠和Wistar Koyoto大鼠近交培育而成，育成后血压可高达200mmHg，出生后5周，血压可达150mmHg，成年后血压平均为170～180mmHg。在研究过程中常采用4周龄和8周龄大鼠作为高血压前期的动物模型，而12周被认为是高血压早期阶段。
    于杰  选取8周龄SHR大鼠作为高血压前期的动物模型[基础血压为(169．1±10．5)mmHg]，给予清眩降压颗粒连续治疗8周，其治疗组血压明显降低[血压降为(146．8±9．3)mmHg]，且血浆中AngⅡ含量明显低于模型组，推测抑制RAAS系统活性，降低血浆中AngⅡ水平，可能是中医药降压的机制之一。
    褚剑锋等则对基础血压为(181．7±5．37)mm—Hg的SHR大鼠，同样给予清眩降压汤连续治疗8周后，其血压维持在(185．3士7．41)mmHg。可见，基础血压高者，运用中医药治疗后血压虽得到了控制，但是其控制效果远不及早期干预。
    综上数据表明，对于高血压防治关键在于早期预防。因此，对于高血压前期因积极进行干预，且在前期，肾素一血管紧张素一醛固酮系统已存在异常活跃，而中医药对高血压前期的干预效应可能与抑制RAAS系统活性，降低血浆中AngⅡ含量有关。
2高血压前期与交感神经系统及中医药干预
    交感神经系统是调节血压的另一重要系统，当交感神经系统兴奋时，机体释放儿茶酚胺(主要为去甲肾上腺素，肾上腺素)，促进血管收缩，外周阻力增加，血．压升高。  
    GKPal    等对高血压前期人群的交感神经功能(△SBPmzx△SBP2min，△DBPmzx△DBP2min，△DBPmG)进行分析测试。结果表明，高血压前期人群均明显高于血压正常的人群(P<0．001)。该数据表明，在高血压前期，交感神经系统已处于异常活跃的状态，这可能是高血压前期发生的一个机制，降低交感神经的兴奋性可能防止高血压前期的进一步发展。
    郑彩云   选取体质量为180—220g(约5周龄)的SHR大鼠作为研究对象，连续给予黄龙四苓片2周进行早期干预。结果显示，黄龙四苓片组较SHR模型组明显抑制SHR大鼠血压的升高(P<0．01)，且血浆中肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)的含量明显降低(P<0．01)，推测黄龙四苓片运用清肝法降压的机制可能是通过降低了血浆中儿茶酚胺的含量，进而降低交感神经的兴奋性而实现的。    
    综上资料显示，高血压前期交感神经系统已处于异常活跃的状态，这可能是其发生、发展的一个机制，中医药的早期干预可以有效的降低交感神经的兴奋性，发挥其降压的作用。
3  高血压前期与炎症因子水平及中医药干预
    原发性高血压是一种慢性炎症性疾病，高血压的发生与多种炎症因子密切相关，其中研究较多较深入的有超敏c一反应蛋白，它是一种非特异性、敏感性炎症因子。研究表明，在高血压患者血清中c一反应蛋白浓度升高，促进了血管内皮的增生，动脉壁的增厚，从而导致血管阻力的增加，血压的升高。  
    同样，在高血压前期人群中发现血清超敏C一反应蛋白含量明显高于血压正常者  。且超敏C一反应蛋白是高血压前期最终发展为临床高血压病的一个重要的危险因素。 
    岳桂华  等对6周龄SHR大鼠给予黄连解毒汤早期干预。治疗6周后，结果显示，血浆中hs—CRP含量为(1 865．517±363．095)ng／ml，且SHR大鼠血压控制为(116．56±3．08)mmHg。同年，岳桂华   等又对12周龄SHR大鼠同样给予黄连解毒汤干预6周。结果显示，血浆中hs—CRP含量为(2 102．831±439．123)ng／ml，血压控制为(121．95±5．1)mmHg。
    由此可见，中医药降压的作用机制可能与降低血浆中C一反应蛋白的含量有关，且早期干预显示了其明显的优势。
    此外，高血压前期与其他炎症因子水平(如IL一1，IL一6等)也存在着一定的关联性，如王现珍等将6周龄的SHR大鼠作为高血压前期动物模型，以半夏白术天麻汤干预，观察其血压变化及其炎症因子IL一1，IL一6等的表达。结果显示，与模型组相比半夏白术天麻汤组血压明显降低，且炎症因子IL—l，IL一6等表达降低(P<0．05)，推测半夏白术天麻汤运用化痰祛风的方法达到降压的效果可能是通过降低IL—l，IL一6等炎症因子的表达，改善机体的炎症反应而实现的。
    综合以上资料说明，高血压前期的发生机制可能与机体的炎症反应有关，中医药干预高血压前期的机制可能与中药中清热、解毒、化痰等作用，降低血浆中炎症因子的表达，进而改善炎症状态有关，且早期干预显示了其明显的优势，可以很好的逆转血压升高所造成的损害。
4高血压前期与细胞膜离子通道及中医药干预
    血管平滑肌上有许多特异性的离子通道，维持着体内钠、钾、钙离子之间的平横，高血压与钾、钠离子的平衡有着密切的关系  。Murim Choi E2~]等通过对钾离子通道KCNJ5突变的研究表明，血压的升高可能与改变阳离子通道的选择性及细胞膜的去极化反应有关。
    高血压前期在离子通道机制方面同样也有研究报道，如Lawton BK    等观察早期高血压(12周龄)SHR大鼠注射异丙酚(钙离子通道拮抗剂)10mg／kg后观察血压变化并分析L一型钙离子通道(LTCC)亚型a (1C)的表达。结果显示，SHR大鼠血压明显下降，且a(1C)的表达升高，推测增加LTCC敏感性可能与血压的升高有关。
    汪学军  等对12周龄SHR大鼠给予天麻钩藤饮早期干预。结果显示，在不同电压下，天麻钩藤饮组的L一型钙离子通道的电流明显下降，推测，天麻钩藤饮降压机制可能与降低血管平滑肌细胞钙离子的内流，阻断L-型离子通道有关。
    综上资料显示，高血压早期阶段离子通道的选择性已发生改变，中医药的干预尚可逆转离子通道的早期改变，从而达到控制血压的目的。
5  高血压前期与表观遗传学及中医药干预
    表观遗传学是后基因组时代新起的学科，近年来对表观遗传学的研究已成为研究的热点和新的切人点。在1940s初期，由英国科学家Waddington首次提出  ，包括DNA的甲基化、非编码RNA，基因印记等机制。近年来对其各个机制都有相关性的研究，并取得了一定的进展，本文就DNA甲基化及非编码RNA简单论述。
5．1  高血压前期与DNA甲基化及中医药干预
    DNA甲基化是表观遗传学中研究最深入，最早的机制之一  ，是指在甲基化转移酶的催化下，将胞嘧啶转化为尿嘧啶的反应。研究发现，DNA的甲基化与高血压的发生、发展有着密切的关系。如郭军心  等通过DNA甲基化芯片筛选，得到ABCG4、FZD7等8个可能与高血压发病相关的基因，进一步分析发现：基因ABCG4甲基化发生率的差异性具有统计学意义，推测该基因的低甲基化可能在原发性高血压发病过程中起到一定的作用。此外，1lB一类固醇脱氢酶基因启动子区甲基化  等与高血压的发生有着密切的关联性。
    戴小华  等对12周龄的SHR大鼠给予养肝益水颗粒早期干预。结果显示，养肝益水颗粒组血压  降明显，且血浆中血管紧张素Ⅱ含量明显降低，其基区表达也明显低于SHR组，推测养肝益水颗粒降压的机制可能与血浆中血管紧张素Ⅱ含量降低有关。而有研究进一步表明：血管紧张素受体基因的甲基化与血压的升高有着密切的关系。 
    可见DNA的甲基化或低甲基化表达可能是高血压前期的又一发病机制，而中医药对高血压前期的干预作用很可能通过改变DNA的甲基化而起效，同时也可能将是中医干预高血压前期的一个新的途径。
5．2高血压前期与非编码RNA及中医药干预
    miRNA是一类广泛存在的长约18—25个核苷酸的非编码RNA，其表达的差异性在心血管疾病发生发展中起着重要的作用  ，在高血压前期的发生、发展过程中的差异性表达也有报道，如许婵婵  等通过定量RT—PCR分别检测4、8、16和24周SHR大鼠及血压正常的大鼠主动脉中miRNA一1，miR一133a，miR一155和miR一208的表达。结果发现，miRNA一155在SHR大鼠的表达明显低于血压正常的大鼠，推测miR一155可能与高血压早期的发生发展有关系，可能是高血压及高血压前期的一个机制。
  Tiago Fernandest 33j等对12周龄SHR大鼠的研究也表明miRNAs一16，一2l，一126与高血压早期发展有着密切的关系，且进一步发现VEGF表达增加，Bcl一2则表达减少，推测miRNAs—16，一21，一126可调节血管生成和凋亡之间的平衡，从而影响高血压血管内皮功能，进而调节血压。
    同时也有研究表明通过抑制miRNA的表达，可以达到降压的效果，如陈杰民  等对早期SHR大鼠(12周龄)注射表达GPRl4基因的特异性短发夹shRNA的载体1周后，血压明显下降，且心肌和胸主动脉GPRl4基因的表达明显降低。
    综上资料显示，miRNA在高血压前期的发生发展中起着重要的作用，RNA的干扰可以有效的降低SHR大鼠血压，RNA干扰技术将会成为高血压基因治疗的有效手段，如果研究证实中医药对高血压前期的干预可通过对miRNA的干扰起效，将会为中医药干预高血压前期提供一个新的理论依据及治疗途径。
6讨论
    高血压是一个遗传和环境因素相互作用的复杂性疾病，是心脑血管等疾病主要的危险因素之一，由于生活压力、饮食习惯、情绪、环境等各方面因素的影响，高血压前期(或正常高值)的人群呈上升趋势，且有研究表明在高血压前期已存在靶器官的损害，因此对高血压前期的干预越来越得到重视，而是否用西医药物进行干预尚存在争议。有学者认为，高血压前期人群较血压正常者的心血管事件发生率高，因此应早期进行药物干预，但有的学者认为，在高血压前期阶段，一定量的运动、减轻体重、戒酒、低盐饮食等非药物治疗就可以有效的降低血压，因此不主张前期进行药物治疗。加之，长期服用药物治疗的副作用也同样构成了西药治疗的困惑。
    但是中医药在此方面有着其独特的优势，首先体现在辨证论治上，根据其不同表现将高血压及高血压前期归属于“眩晕”、“头痛”、“中风”等范畴，其基本的病理变化为风、火、痰、瘀、虚等，因此可采取益肾、清肝、祛风等方法干预治疗，且在临床上得到了普遍认可，有文献报道，中医药治疗高血压总有效率高达95％。
    此外，中医药的优势还在于其强调内因和外因相结合，因时、因地、因人而异，选取敏感的药物，从而达到良好的降压效果。同时也是由于个体差异大，其治疗药物组成尚难达到一致，在研究过程中其同一性方面也存在着不足。
    表观遗传学是后基因组时代，分子生物学水平上发展起来的一门新兴学科，其研究的理念与中医的整体观不谋而合，同样强调基因和环境的相互关系，但在表观遗传学方面的研究尚不完善，这将会成为高血压前期研究过程中的新起点、新思路。本文通过对高血压前期的发生机制及中医药的干预效应的简要论述，希望能为中医药治疗提供理论依据，为干预高血压前期提供新的思路。