急性白血病中西医治疗进展

    急性白血病是累及造血干细胞的造血系统恶性肿瘤性疾病，在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生、聚集，并浸润其他组织和器官，而使正常造血受到抑制。近年来中、西医在急性白血病药物治疗的研究中取得了一定的进展，现将有关资料综述如下。
1中医药治疗
1．1治则治法
    正确运用方药的前提是治则治法的有效确立，而治则治法的确定是在充分认识病因病机的基础上，目前多数医家对急性白血病的病因病机的认识各持己见，未能达成一致。赵氏认为，白血病可从温病论治，其病因是温热毒邪，此邪与一般温病的温热毒邪有所不同，其非外感时邪，而受于先天，是为胎毒。本病以热为本，体虚为标，病机为热郁骨髓。又因白血病的病变部位在血分、骨髓，故治以清热凉血、滋肾宣郁。周氏认为，对于白血病的治疗应注重扶正结合祛除邪、辨证结合辨病、中医结合西医的几个原则。另外提出了解毒抗癌、活血化瘀、补养气血、调理阴阳。梁老认为，邪毒内蕴贯穿疾病始终，且清热解毒与扶正也需兼顾，其将该病分为气阴两虚、热毒炽盛、痰核瘰疬、症瘕积聚四型。其治疗指导原则为益气养阴、解毒活血。黄世林教授认为，血癌病性毒热，可耗气伤阴，致气血双亏。病本为邪实本虚，治疗原则为驱邪复正，治法为解毒清热，益气活血。黄氏指出白血病的主要是由温热毒邪所致，其重要病理主要是正虚毒伏，其复发的根本原因可以归结为伏毒积蓄。邓氏对慢性淋巴细胞白血病主张中西医结合，除积极掌握应用现代医学的最新成果外，突出中医的优势，强调：一是分期论治，攻补兼施，贯穿始终：病在早期，行气化痰，兼顾脾‘肾；疾病中期，重攻瘀积，补气养阴；病属晚期，大补精血，缓消瘀毒。二是兼变之症，把握分期，灵活辨证。
    综上，各医家观点不尽相同，有的人认为正虚为本，有的认为邪实为本，故在治法治则上亦有扶正与祛邪的侧重。在临床上应根据患者的病情缓急、之前的治疗经过及现在所处的疾病阶段而慎重选择治法，一般以滋阴为主，兼以清热。
1．2辨证用药
    唐旭东认为，清热解毒法和益气养阴法为急性白血病的主要治疗方法，其清热解毒经验方为：生地黄、牡丹皮、石膏、知母、连翘、小蓟、蒲公英、青黛、雄黄。其益气养阴经验方为：西洋参、黄芪、白术、当归、枸杞、白花蛇舌草、连翘、知母、蒲公英、鳖甲。李氏  认为，急性白血病分为五型，分别为热毒炽盛、痰热壅滞、热极生风、气血不足、阴虚火旺。热毒炽盛常用犀角地黄汤、黄连解毒汤；痰热壅滞常用青蒿鳖甲汤；热极生风常用羚角钩藤汤、安宫牛黄丸；气血不足常用归脾汤、人参养荣汤；阴虚火旺常用大补阴丸、二至丸、知柏地黄丸。陈氏认为，急性白血病的病程中常贯穿表现气阴两虚证候，因此，益气养阴法是中医治疗白血病的基本大法。自拟复方君子汤治气阴两虚证，组方：党参、黄芪、白术、茯苓、黄精、枸杞子、白芍、丹参、川芎、浙贝母、莪术、汉防己、白花蛇舌草、炙甘草。孙氏认为，由于将白血病这一现代疾病，辨证为中医温病中的血分证，认为对于此类热重毒强的疾病，应用大剂量的中药饮片才能达到治疗的目的，创新性的将鲜药的应用引入白血病的治疗。常用的如新鲜蒲公英、鲜生地黄、鲜白茅根等，期清热、养阴功效更为突出，凉血解毒作用明显。
    周氏用青黄散治疗M3型急性白血病疗效颇佳，青黄散由青黛和雄黄组成，其比例可为9：1、8：2、7：3。近10多年来，砒霜在治疗急性早幼粒白血病中发挥了突出的作用，引起医学界的广泛关注。
2西医治疗
    根据国际上常用的法英美FAB分类法将急性白血病(AL)分为急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。急性白血病的核心治疗为抗白血病治疗，而化学治疗为其主要治疗手段，常规治疗分为两个阶段，分别为第一阶段的诱导缓解治疗和第二阶段的缓解后治疗。近年来，由于联合化疗的出现使得对于白血病的治疗效果有所提升，但耐药与复发的问题仍存在，切无完美的解决方案。
    故新药的开发是必然的。现将治疗急性白血病的近年来常用、研究较多的的西药综述如下。
2．1  酪氨酸激酶抑制剂
    近年的研究热点几种在c—Kit抑制剂与FLT3抑制剂。Mullighan等通过基因组测序发现大约10％的高危B—ALL存在JAK(JAKl，JAK2，和JAK3)突变。伊马替尼是c—Kit抑制剂，其作用靶点蛋白为bcr—abl融合基因的产物P210，成年人ALL中最多见的遗传学异常是Ph染色体(+)，伊马替尼的出现提高了治疗的效果，使得过去预后不佳的ALL患者的治疗效果得以很大程度的提升。但问题随之而来，逐渐发现有一部分Ph+ALL患者出现了耐药。第二代酪
氨酸激酶抑制剂开始应用于临床，切对Ph+ALL伊马替尼耐药患者具有良好疗效。
    FLT3[(FMS—liketyrosinekinase一3)即FMS样酪氨酸激酶3，在人体的正常状态下仅表达于造血干细胞及早期祖细胞，与其配体在造血干、早期祖细胞的增殖分化过程中起着重要的调节作用。FLT3在AML中有两种常见的突变形式，一是FLT3近膜区内部串联重复突变，另一是累及激酶区活化环内的点突变。由于突变，酪氨酸激酶的活性增强进而使得造血细胞的正常增殖及分化过程受到不良影响，导致白血病的出现。目前只有CEP701、PKC412等几种FLT3抑制剂应用于临床。
    有学者研究表明，有MLL基因重排的ALL患者FLT3呈高表达状态，而FLT3抑制剂可干预，介导FLT3过度表达细胞的凋亡。故FLT抑制剂可能对该类疾病具有疗效。有研究表明口服酪氨酸激酶抑制剂ponatinib对存在ABLl耐药性突变的白血病患者仍有治疗作用，尤其是T15I突变，治疗效应高达100％。
2．2细胞毒类药物除了传统的常规用药，蒽环类如柔红霉素、抗肿瘤植物药如长春新碱等，近年来烷化剂中的一种磺酰肼类烷化剂如Laromustine，治疗AML，尤其是预后不良的老年患者中，早期临床试验取得了一定效果，但是与其他药物联合使用，是否会产生毒、副作用有待进一步研究。
2．3  法尼基转移酶抑制剂  Ras是信号转导中的转化致癌基因，其基因突变、Ras蛋白表达水平增高可导致人类肿瘤发生。法尼基转移酶催化法尼基转移到Ras蛋白的C端半胱氨酸残基以及其他蛋白，此易位改变诱导了Ras蛋白的激活，Ras蛋白最终与细胞膜结合，在Ras突变病例中起特异性致癌作用。法尼基转移酶抑制剂通过抑制法尼基转移酶的活性，阻止了Ras蛋白的法尼基化，使其无法定位于胞膜上，而抑制肿瘤细胞的增殖。新型法尼基转移酶抑制剂tipifarnib治疗AML患者疗效良好，有学者研究了158例老年初诊为AML的患者，Ⅱ期临床研究显示应用tipifarnib其中位生存期为18个月，且如将tipifarnib与其他抗肿瘤药联合应用，亦取得良好效果。Karp等进行的I期临床研究采用该药联合足叶乙甙治疗老年AML患者，CR率为50％。
2．4核苷酸类似物氟达拉滨、氯法拉滨和奈拉滨为嘌呤类似物，是近年来研发的新药，在治疗难治性白血病时，取得了不错的临床效果，临床完全缓解率高。氟达拉滨为新型嘌呤类似物，其作用机理为细胞内脱氧胞苷激酶催化，将起磷酸化为三磷酸氟达拉滨，该物质具有细胞毒性，具有抗肿瘤的作用。其不足之处在于对于各细胞周期中的细胞(包括静止期)均有细胞毒作用。这可能是由于其能抑制细胞DNA、RNA、蛋白质的正常合成而无特异选择性。氯法拉滨为第二代嘌呤类似物，于2005年在美国首次上市，本品主要用于治疗顽固或复发性ALL(患者年龄为l～2l岁)，亦是可用于儿童的特异性化疗药。奈拉滨为T细胞选择性核苷类似物，该药适用于至少接受过2个化疗方案后病情仍然复发或对药物无应答的T细胞性ALL及T细胞淋巴瘤患者。
2．5靶向药物由抗体介导的靶向治疗疗效好，免疫原性小，耐受性佳，已经成为抗肿瘤药物研究的新方向。利妥昔单抗抗肿瘤作用的机理为影响细胞表面CD20抗体，对于成人B细胞性非霍奇金淋巴瘤具有治疗作用，但其对于ALL的疗效尚处于研究阶段。
3结语
    纵观近年来中医中药在治疗急性白血病方面的进展，中药在调节人体整体免疫作用、增强抗病能力发挥着重要作用，在探索中前进，可能成为治疗急性白血病的新途径，但中药研究的局限性为中药作用的机制尚难解释的十分清晰，有待进一步研究。西药治疗在急性白血病治疗上仍然占有主要地位，目前新药物的研发有所进展，但仍完全不能解决耐药和复发的问题，唯有继续探索前进之路。