历时最长规模最大的慢性心力衰竭临床试验
COMET 研究 达利全?和美托洛尔欧洲研究
目录
背景介绍
不同β受体阻滞剂的药理学差异
以往关于达利全?(卡维地洛)的平行研究
COMET背景及设计
患者的基线特征
主要结果
亚组分析
安全性
心率
总结
COMET与其它β受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的相关性
COMET与其它心血管试验的比较
β受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的预期结果
临床试验
例数
危险比(95%可信区间)
1
Packer et al.NEJM 1996;CIBIS Invest.Lancet 1999;MERIT-HF Study Gp.Lancet 1999;
BEST Investigators.Lancet 1999;Packer et al.NEJM 2001
不同β受体阻滞剂的药理学差异
交感神经系统激活
β1受体
β2受体
α1受体
心脏毒性作用
被推荐用于慢性心衰的β受体阻滞剂 之间存在重要的药理学差异
* 抗氧化、抗增殖
达利全? (卡维地洛)比美托洛尔 更显著改善心功能
***
***
P=0.038
左室射血分数
与基线时LVEF比较
的绝对变化%
** P<0.01 *** P<0.001
与基线水平相比
**
***
***
***
ml/m2
左室舒张末期容积
左室收缩末期容积
Metra et al.Circ 2000
直接比较美托洛尔与达利全?(卡维地洛)治疗慢性心衰临床试验的荟萃分析
P=0.009
美托洛尔
(n=123)
达利全?
(n=125)
左室射血分数(%)
Packer M et al. Am Heart J 2001
COMET研究目的 COMET是为了论证：
达利全?(卡维地洛)与传统的选择性β1受体阻滞剂美托洛尔之间不同的药理学特征是否能导致慢性心衰患者的生存差异
参与研究的组织机构
指导委员会
PA Poole-Wilson (Chairman). K Swedberg, JGF Cleland, A Di Lenarda, P Hanrath, M Komadja, M Metra, WJ Remme, C Torp-Pederson
安全监督局
J Lubsen (Chairman), L Wilhelmsen, H Just
临床事件评估委员会
JGF Cleland, L Erhardt, WJ Remme
独立数据分析中心
A Skene, A Charlesworth
发起单位
F. Hoffmann-La Roche GlaxoSmithKline
研究设计
入选了3029例轻、中、重度心衰患者均已接受包括ACE抑制剂 的标准心衰治疗
轻、中、重
度心衰患者
随机化
达利全?25mg bid (n=1511)
美托洛尔50mg bid (n=1518)
筛选期
剂量递增期
剂量维持(约4-6年)
主要入选4周标准
接受标准治疗的症状性慢性心衰（NYHA II―IV级）患者
利尿剂治疗≥2周
入组前ACEI治疗≥4周
左室射血分数≤35%
入组前的2年内因心血管疾病住院者
主要排除标准
2月内发生中风、急性心肌梗死活不稳定性心绞痛者
无法治疗的瓣膜病或心率失常
患有其他威胁生命的疾病
存在β受体阻滞剂治疗的禁忌症
心率＜60次／分
SBP＜85mmHg
房室传导阻滞，除非已安置起搏器
哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)病史
不稳定性胰岛素依赖型糖尿病
主要终点
所有原因死亡率
所有原因死亡率或所有原因住院率
入组患者流程图
随机分组
3029例
达利全?组
1511例
接受药物治疗至少一片
美托洛尔组
1518例
退出研究
失访
10例
3例
退出研究
失访
18例
2例
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
COMET研究中目标剂量的达利全?(50mg/天)和 美托洛尔（100mg/天）对β1受体阻滞的程度相同
每日总剂量
COMET研究中的目标剂量
增加美托洛尔剂量（直到200mg／天）对
β1受体阻滞的程度并不相应增加，也不
可能产生更大的生存获益
运动心率的变化比例（％）
入组日期及随访时间
基线特征
达利全?
（n=1511）
美托洛尔
（n=1518）
年龄（岁／均数）
性别（％男性／女性）
病因（特发性心脏疾病％）
心衰患病时间（月／均数）
心率（次／分）
心缩压（mm Hg）
舒张压（mm Hg）
NYHA分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ级
房颤／房扑（％）
糖尿病（％）
61.6
62.3
79
80
51
54
42.6
42.2
81
81
126
126
77
77
48/48/3
49/47/4
21
19
24
24
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
主要终点死亡率
0
10
20
30
40
0
1
2
4
3
5
美托洛尔
达利全?
危险比0.83,95%
可信区间0.74-0.93
P=0.0017
时间（年）
死亡率（％）
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
主要终点
达利全?
主要终点
死亡率或所
有原因住院率
年死亡率
死亡率
美托洛尔
95%可信
区间
危险比
512/1511
34%
P
600/1518
40%
8.3
1116/1511
74%
1160/1518
76%
0.94
0.74
0.93
0.83
10.0
0.86
1.02
0.122
0.0017
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
亚组的死亡率
达利全?好
美托洛尔好
0.05
0.75
1.00
1.25
1.50
性别
男性
女性
年龄
(年)
<65
≥65
NYHA
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
病因
其它
特发性心脏疾病
左室射血分数
≤25%
>25%
心率
(bpm)
<80
≥80
收缩压
<110
110-139
≥140
糖尿病
是
否
总体
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
时间（年）
死亡率 (%)
0
10
20
30
40
0
1
2
3
4
5
生存获益20%
P = 0.0004
美托洛尔
达利全?
心血管疾病死亡率
ESC 2003
新发糖尿病(%)
0
5
10
0
1
2
3
4
5
15
时间（年）
危险比降低22%
P = 0.04
新发糖尿病
ESC 2003
美托洛尔
达利全?
时间（年）
死亡率(%)
0
1
2
3
0
1
2
3
4
5
死于中风
ESC 2003
危险比降低77%
P = 0.0006
美托洛尔
达利全?
不良事件及退出研究
达利全?
至少发生一次不良事件的患者
至少发生一次心血管严重不良事件的患者
美托洛尔
77%
57%
96%
76%
762
481
75%
55%
94%
74%
827
483
至少发生一次严重不良事件的患者
至少发生一次心血管不良事件的患者
因各种原因退出研究的患者 除外死亡而退出研究的患者
1518
1511
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
心率
心率（次/分）
竖线代表1个标准误
*
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
总结
COMET是第一个直接比较2个β受体阻滞剂对慢性心衰死亡率影响临床研究
COMET随访了至少1400病人年，使其成为观察时间最长，规模最大的慢性心衰研究
COMET证明：达利全?（卡维地洛）组的生存益处显著高于美托洛尔组，达17%(p=0.0017)
COMET证明了具有全面的β1、β2和α1受体阻滞作用的达利全?（卡维地洛）由于传统的选择性β1受体阻滞剂
COMET论证了达利全?（卡维地洛）是慢性心衰应用β1受体阻滞剂时的最佳选择
β受体阻滞剂治疗慢性心衰临床试验一览
轻度
轻中度
重度
(NYHA ?)
(NYHA ?-Ⅱ)
(NYHA Ⅱ -Ⅲ)
(NYHA Ⅳ)
CARMEN
CAPRICORN
COPERNICUS
达利全?
达利全?
达利全?
US Carvedilol Program
达利全?比美托洛尔组
COMET
达利全?
MERIT-HF
美托洛尔
CIBIS Ⅱ
比索洛尔
COMET-历时最长规模最大的慢性 心力衰竭临床试验
随访（病人年）
3,441
3,991
8,863
12,050
14,646
CIBIS-Ⅱ
MERIT-HF
SOLVD
ATLAS
COMET
CIBIS II Invest. Lancet 1999; MERIT-HF Study Gp. Lancet 1999
SOLVD Invest. NEJM 1991; ATLAS Study Gp. Circ 1999; COMET Invest. Lancet 2003
研究结束后开放使用