急性心肌梗塞的溶栓治疗
阜 外 医 院
刘 海 波
急性冠状动脉综合症（ACS）发病机制
斑块破裂＋血栓形成
ST段抬高者：基础病变常较轻，血栓持续闭塞，“红血栓”
ST段压低者：基础病变常较重，血栓断续闭塞，“白血栓”
AMI治疗历程
1960s以前 —保守治疗，住院死亡率可高达30％
1960s —CCU 有效治疗心律失常， 住院死亡率约为15％
1980s —冠脉内及随后的静脉溶栓，住院死亡率<10%左右
1990s —直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5％左右
溶栓治疗的理论基础
源于2个观察：
1. AMI早期闭塞性血栓的发生高； Dewood (1980)：AMI 24小时内冠造IRA闭塞者：<6h为86％；8～12h为68％；12～24h为64％
2. 及时进行再灌注可中止心肌坏死的进程。
大多数AMI患者，冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积，增加左室功能，并减低充血性心衰的发生，从而使急性期及长期死亡率下降。
凝血过程
3个步骤：①因子Ⅹ激活成Ⅹa，②因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶原），③因子Ⅰ（纤维蛋白原）激活成Ⅰa（纤维蛋白）。
因子Ⅹ的激活通过：
内源性途径（Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ）；
外源性途径（Ⅲ，Ⅶ）。
血小板（提供磷脂表明）在两途径中起重要作用
纤溶过程
激活物（溶栓剂）
↓
纤溶酶原→→ → → → →纤溶酶 ←抑制剂
↓
纤维蛋白（纤维蛋白原）→→降解产物
溶栓剂分类
按对纤溶酶激活方式分为：
直接： t-PA ,UK , scu-PA , APSAC
间接：SK
按对纤维蛋白的选择性分为：
选择性：t-PA, scu-PA
非选择性：SK，UK, APSAC
溶栓剂分代
第一代：UK，SK
第二代：t-PA, scu-PA
第三代： t-PA突变体等
各种溶栓剂简介(第一代)
链激酶（SK）
①由C组β溶血性链球菌产生
②半衰期10－33分钟
③需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原（间接激活作用）
④用法：150万U，60分钟静滴
⑤抗原性，过敏反应，低血压
⑥FIB非特异性：血液循环（血浆）及血栓处纤溶酶原
各种溶栓剂简介(第一代)
尿激酶（UK）
①肾脏产生，可从尿中提取
②血管内皮细胞可产生u－PA，因而无抗原性
③非特异性纤溶激活剂
④用法：2.2万U/kg，30分钟静滴
第一代溶栓剂
第一代溶栓剂是有效的溶栓药 ，但其具有激活循环中纤溶酶原的特性(治疗剂量时)。由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态，使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭，该现象称为“纤溶酶原窃取(偷窃)”现象，特别在使用SK 时易于发生，可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。
各种溶栓剂简介（第二代）
茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC）
①理论上有选择性，临床未证实
②半衰期95分钟，可静推，30毫克一次性
③有抗原性
各种溶栓剂简介（第二代）
组织型纤溶酶原激活剂(t-PA, rt-PA)
①人血管内皮合成
②丝氨酸类蛋白酶
③与纤维蛋白结合时活性加强（特异性）
④半衰期短5分钟
⑤加速给药法：100毫克67％头30分钟，33％后60分钟
⑥TUCC给药法：8毫克冲击，42毫克90分钟
各种溶栓剂简介（第二代）
单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scu－PA）
①1979年人尿中发现，UK前体
②在血浆中无活性
③不被PAI－1抑制
④选择性受剂量影响，最适剂量40－70mg，60分钟IV
⑤剂量大时选择性部分丧失
⑥激活与FIB结合的纤溶酶原，同时于局部激活成UK
⑦r-PA被FIB D片断激活，而scu-PA被E片断激活
⑧两者有协同作用（小剂量各10mg）
第二代溶栓剂
t-PA及scu-PA是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂，避免了体循环纤溶状态，据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。
但t-PA及scu-PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。
而且t-PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7％对0.55%)
第二代溶栓剂
第二代溶栓剂有4个重要的缺点( limitations) ：
1．? 90’ TIMI 3级只有50％，(15－40％不能早期再灌注)
2．? 获此前向血流平均约需45’
3．? 10％左右的再堵率(5-25%)
4．? 颅内出血并发率0.3-0.7%
溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50％以上
研发第三代溶栓剂
第3代溶栓剂：
研制目的：提高对FIB特异性；延长半衰期；减少出血
主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA突变体，嵌合体（两种PA有效成分融合）及抗体标靶物
各种溶栓剂简介（第三代）
重组纤溶酶原激活剂（r－PA）
①半衰期15分钟
②给药法：静推，1000万U两次，间隔30分钟
③比t-PA更快恢复血流
各种溶栓剂简介（第三代）
n－PA
野生型t-PA突变体
抗PAI－1能力比t-PA强
各种溶栓剂简介（第三代）
TNK－tPA
改变t-PA分子3个部位而产生的新分子
半衰期是rt-PA的5倍，可静推，30～50毫克一次
纤维蛋白特异性较t-PA高
各种溶栓剂简介（第三代）
葡激酶（SAK）
1908年MUCK发现于金黄色葡萄球菌（血块溶解）
SAK与纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性（间接与特异性的基础）
血浆中SAK－纤溶酶原复合物被α2－抗纤溶酶抑制
对富含血小板血栓亦有作用（与SK不同）
亦有抗原性
用法：20mg, 30分钟静滴
各种溶栓剂的特性区别
指标：
纤维蛋白的选择性
抗原性
副作用
纤溶酶激活方式
价格
各种溶栓剂的特性区别
纤维蛋白选择性：
＋＋＋： TNK－tPA、 葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA)
＋＋： t-PA
+ ：r－PA、 scu-PA 、n-PA
－：SK UK APSAC
各种溶栓剂的特性区别
抗原性：SK， 葡激酶， APASC
激活方式：
直接：t-PA家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA
间接：SK， 葡激酶，吸血蝠PA
各种溶栓剂的特性
PAI－1抗性：
Yes: TNK-tPA
No: rt-PA
? : r-PA, scu-PA, nPA, 葡激酶,vb-PA
是否基因改造：
是：rPA ,TNK-tPA, nPA
否：rt-PA(重组), 葡激酶(重组), scu-PA(重组), vb-PA, SK, UK
各种溶栓剂的特性
副作用：共同点是出血。脑出血： nPA>t-PA>TNK-tPA
再堵
再堵后是否可溶栓，剂量如何？
溶栓剂给药途径
冠脉内给药：早年应用，适于SK或UK非选择性溶栓药，可减少剂量
SK：2万U冲击，2～4千U/分，再通后减半维持1小时，总量25～50万U
UK：4万U冲击，8千U/分，再通后减半维持1小时
静脉用药
适于所有纤溶剂
非选择性溶栓药SK或UK引起体循环纤