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【摘要】 本文着重复习和介绍了一些获得性视神经变性疾病的临床特征、与之有关的mtDNA突变的研究进展以及相关的病理生理学改变，对几种获得性视神经变性疾病与线粒体功能障碍关系方面加以综述。
【关键词】 获得性；视神经变性；线粒体；呼吸链
获得性视神经变性疾病是由非遗传因素引起的视神经功能障碍性疾病。它特征性地表现为对称的、双侧的中心视力丧失。在许多病例中乳头黄斑束受损引起相应的中心暗点，从病理起源的确切位置是沿着节细胞和它的轴突的。病理生理学证明这类疾病大多与线粒体功能障碍有关。
1 获得性视神经变性疾病
1.1 烟草—酒精性弱视（TAA） 患者有嗜烟、酒史，亚急性中心视力下降伴中心暗点，有明显的色觉障碍，晚期可出现颞侧视神经萎缩。早期戒烟并给予羟基钴胺素治疗，对视力的恢复有一定效果。它的发病机制仍不清楚。Solberg等［1］提出可能存在联合机制：有烟草组成成分和（或）乙烷基酒精产生的毒性，同时伴有营养障碍，导致此视神经疾病。这两种机制各有证据：前者是发现有一批患者体内维生素成分正常，没有营养障碍的表现，仅有嗜烟、嗜酒史，那么烟草毒性就被推定为主要因素［2］；后者的理由是：现在全球烟草消费水平变化不大，而TAA患者随着生活质量的提高急剧减少，说明了营养障碍的重要作用。进一步的研究［3］发现：烟草来源的复合物含有活性氧（ROS），氰化物可降低线粒体呼吸链的活性，破坏mtDNA，诱导线粒体形态的改变。由于TAA与LHON在临床表现上的相似性，在给LHON患者做相关基因突变检查时经常可发现一部分TAA患者被误诊为LHON［4］。
1.2 古巴流行性视神经疾病（CEON） 1992～1993年之间，古巴成千上万名严重营养不良的患者发生此病的流行。眼底检查发现乳头黄斑束的神经纤维层明显变薄，形成上下肿胀的楔形缺损边界，此外至少具有以下五个表现中的三个：（1）双侧进展性的视力下降；（2）双侧中心暗点；（3）双侧色觉障碍；（4）双侧高频对比敏感度的下降；（5）异常快速的眼球运动。此外，超过1/3的患者有神经学方面的症状，如：周围神经病、共济失调、听觉丧失等［5］。病因主要是由于蛋白质和维生素的摄入严重不足，尤其是维生素B12和叶酸。这两者对于维持线粒体呼吸链的正常功能有极其重要的作用。迅速给予维生素B12和叶酸，相当数量的患者可以不等程度地恢复视力和色觉。
1.3 维生素相关性视神经疾病 主要是B族维生素的混合性缺乏，在日常生活中不太常见。表现有：畏光、眼痛、中心视力下降伴有色觉障碍，有选择性的乳头黄斑束的缺损，常伴有周围神经疾病。Osuntokun［6］发现木薯粉可以提高体内叶酸的水平，这样由于饮食条件差引起的相关维生素缺乏性疾病有望得以解决。
1.4 抗生素相关性视神经疾病 这类疾病的临床表现与前几种相似，主要是在给予抗生素后发病，最常见的两种抗生素是：氯霉素和乙胺丁醇。1970年以前，氯霉素常被用于治疗儿童胆囊纤维化，当大量病例报道有相关视神经疾病时，其毒性才被认识到。现在知道氯霉素是通过抑制线粒体蛋白的结合而破坏其功能。乙胺丁醇是治疗结核的一种抗分枝杆菌的药剂。动物实验［7］证实乙胺丁醇可以使视交叉及视神经颅内部分的轴突肿胀。乙胺丁醇是一种金属螯合剂，可能与含Cu的细胞色素C氧化酶及含Fe的NADH：Q氧化还原酶相互作用，破坏了线粒体呼吸链的正常循环［8］。然而，Yoon等［9］在细胞培养研究中发现Zn可能在RGC的乙胺丁醇毒性反应中也起着重要作用。
1.5 中毒性视神经疾病 导致视神经疾病的毒素种类很多，例如：铅、异烟肼、甲醇、氰化物、六氯酚、一氧化碳、锡等，这些毒剂中的大多数已知是由于干预了磷的正常代谢［10］。像奎宁、铊、二硫化碳等毒剂尚未完全证实其对视神经的毒性。还有一类毒剂，比如：四氯化物、木薯粉、苏拉明（抗锥虫药）等，它们被怀疑是视神经疾病的病因，但未证实。
1.6 青光眼性视神经变性 Kanshilc研究［11］认为原发性开角性青光眼（POAG）是一种慢性视神经变性性疾病。其特征性的标志是RGC选择性地死亡，同时视乳头上有相应的结构改变。通常认为RGC的死亡过程有两个阶段：开始的损害是视乳头神经轴突原发性的损伤；随之发生的是细胞体继发性的变性，这与变性细胞周围的毒性环境有关。例如：视网膜缺血可引起一系列的级联反应，最终导致细胞死亡；缺氧使谷氨酸盐的毒性增加，从而使细胞内钙水平升高，而这又将通过凋亡或坏死引起神经细胞死亡。
Lin HJ等［12］提出青光眼性视神经疾病是一类由凋亡引起的细胞死亡。目前已知p53是一种受到广泛重视的抑癌基因，其作用机制是多方面的。人p53基因定位于17号染色体短臂17P13.1上。它是一种凋亡调控基因。Lin HJ等在对POAG患者的研究中发现他们p53基因中单个碱基G变成了C，引起72位点氨基酸残基的改变，使其从原来的精氨酸变成了脯氨酸，这在对POAG患者p53基因多态性的实验研究中已得到证实。
眼压的水平是造成视神经变性的主要原因，此外，原发或继发性的视乳头或视网膜缺血也是形成神经变性的另一重要原因。视乳头轴浆转运阻滞，导致RGC的神经营养转运障碍，使ROS堆积，RGC死亡。也可能是一种自身免疫性机制。近来有证据表示神经细胞在选择性地轴突变性和细胞体凋亡方面有截然不同的程序。尽管青光眼性视神经变性中有视神经轴突的受损，伴有RGC的凋亡，但原发受伤部位仍存在争议。还有其他证据表明青光眼视神经损害与最初未受损的神经细胞延迟的继发性有关［13］。
Sarfarazi I和Rezaie T最新调查［14］发现，在高眼压POAG患者中有明显的OPTN基因的突变，但尚需其他POAG或LPG人群组进一步深入细致的调查确定。如能得到肯定，那将对早期筛选POAG高危人群，并给予合适的药物治疗，有深远的意义。可以在患者出现症状前完全地或明显地阻止这种慢性变性的进展。有实验结果表明：视神经细胞可能通过E3-14.7K蛋白与肿瘤坏死因子α或Fas配体相互作用，促发了凋亡、炎症和血管收缩。视神经细胞还可通过与细胞内的其他蛋白作用，在细胞形态形成、膜转运（RAB8）、囊泡运输（huntingtin)、转录激活（TFⅢA）等方面起作用。总之，OPTN基因突变对所有青光眼表现型进展的确切作用还有待进一步研究。
Aung等［15］在一组NTG患者中检测到有OPA1基因的突变，在相配对的两组患者中发现了相关的单个核苷酸的多态性。NTG与LHON在临床上有很多相似点，但检测NTG患者的线粒体呼吸链功能时未检测到LHON患者可有的突变。这些研究提出一些有意义的设想，也许NTG与LHON一样，也是一种由于线粒体功能障碍导致的视神经变性疾病，但尚需进一步证实。
2 线粒体功能障碍
众所周知，线粒体这个特殊的半自主性细胞器是细胞内的动力工厂，其结构与功能的正常发挥，是源源不断地为细胞提供各种生命活动所需能量的基础。细胞凋亡是生理性的细胞死亡过程，线粒体与细胞凋亡关系密切。虽然细胞凋亡过程中线粒体仍能维持其结构的基本正常，但功能已发生显著变化，如：线粒体内腔通透性增大、内膜跨膜电位△Ψ下降、能量合成水平显著降低等。各种凋亡诱导信号使线粒体膜通透性增加，引起细胞色素C凋亡，蛋白激活因子和凋亡诱导因子等细胞凋亡启动因子从线粒体内释放，在凋亡信号转导中起重要作用。自由基对线粒体的损害也是引起凋亡的重要因素。线粒体疾病的共同特点都是线粒体DNA（mtDNA)的异常（突变），导致呼吸链传递或氧化磷酸化功能缺陷而引起的。由于线粒体功能障碍引起的视神经变性疾病有以下共同临床特征：（1）对称性的视力下降；（2）急性视力下降和高频对比敏感度的降低；（3）早期严重的色觉障碍；（4）中心视野的缺损；（5）视盘颞侧的萎缩；（6）乳头黄斑束的优先受损［16］。
3 视神经变性性疾病的病理生理学改变及意义
无论是获得性的还是遗传性的视神经变性性疾病，为什么线粒体功能障碍会特异性地作用于RGC和视神经呢？
这与视神经的解剖特点有关。由RGC形成的轴突作为非髓磷脂化的视网膜神经纤维层集中在视神经头端，穿过筛板前区、筛板区进入视神经，只有在筛板后区才有髓磷脂鞘包绕，这种特殊的解剖结构有着深远的功能性的含义。线粒体的生物合成发生在细胞体，然后沿着视神经轴突运送到突触末梢。组织学和组织酶学的资料显示：非同源性的线粒体是沿着视神经轴突非对称性地分布，这与其结合传递信息的功能需要是吻合的［17］。电镜下显示筛板前区线粒体数量特别丰富，而一旦在筛板后区获得髓磷脂包绕后，数目急剧减少。线粒体不对称的分布最能符合转运的需要：前部无髓磷脂部分的活动要求能量高，因此与后部有髓磷脂部分的跳跃式传导相反，它是潜在沿着无髓磷脂部分传导，非跳跃式的。线粒体的转运是ATP依赖性的过程，任何由于线粒体功能障碍导致的能量衰竭，都会潜在性地影响轴突转运，包括线粒体自身的转运［18］。
在组成视神经的纤维中，直径小的大多属于乳头黄斑束，它们对能量的需求较高，当有视神经变性、能量衰竭时，最易受损的就是这些纤维。临床表现为中心视力的下降。另外，在LHON、CEON患者以及模拟CEON的小鼠模型上均可发现相关的证据，比如：筛板前区神经纤维层的肿胀、空泡，乳头黄斑束的缺失，眼底视盘的水肿等［19］。
导致RGC死亡的级联反应可能很复杂，而且其他许多潜在性的因素尚需证实。例如：能量衰竭时，为什么其他类型的细胞像视网膜色素上皮细胞和光感受细胞一样通常不会受累？近来Barrientons和Moraes建立了一种不完全的复合体Ⅰ功能障碍的细胞模型显示，除了呼吸链的部分功能受损外，ROS的过多堆积是另一重要原因。而且，髓磷脂鞘的作用不可低估。Sadun AA等［20］推测那些因14484/ND6突变的部分LHON患者，后来视力的康复，可能就是由于裸露轴突的重新髓磷脂化。许多线粒体疾病都有髓磷脂的脱失和空泡变性的特点，在LS表现得尤为突出。ROS的慢性积聚最可能影响筛板后区，其受损程度取决于组织和细胞对ROS增加的抵抗力［21］。假定LHON中RGC的死亡是凋亡，那么在其他的视神经疾病中也是类似的。RGC的凋亡在视神经的筛板后区可见到，在青光眼中也有证实。但是捕捉RGC经历凋亡的形态学变化的可能性很小。前面提到的Barrientons和Moraes建立的细胞模型显示了ROS积聚的压力和随之发生的凋亡是部分复合体Ⅰ功能障碍的主要特点，但是细胞死亡的中间形式可以在一种模式与另一种模式之间来回转换，这是可识别的。此外，LS、LHON、TAA、CEON等细胞死亡的不同时机，可能与死亡途径的实施不同有关，但这些途径均是线粒体功能障碍促成的。同样，RGC死亡是发生在末梢轴突逆向的过程中还是原发在RGC细胞体内，这也是可识别的。
研究这些视神经疾病的发病机制，期望能够在不久的将来找到能够最大限度缓解这些病变的治疗方案。
4 治疗的进展与展望
目前对于视神经变性性疾病和线粒体功能障碍的治疗仍令人困惑，很多仍处于动物试验阶段，尚未用于人体［22］。目前基因介导治疗的研究主要集中在3个方面：（1）增加呼吸链活性和ATP结合率；（2）清除过多的氧化物的堆积；（3）限制或阻止凋亡的级联反应的发生［23］。
研究这些视神经疾病的发病机制，期望能够在不久的将来找到能够最大限度缓解这些病变的治疗方案。
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作者单位： 100730 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院眼科
(编辑：商 洁)