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【摘要】 目的 探讨2型糖尿病早期肾病患者血清总同型半胱氨酸(tHCY)浓度的变化，并分析其影响因素和临床意义。方法 应用荧光偏振免疫发光法测定血清tHCY浓度。结果 ①2型糖尿病微量白蛋白尿组血清tHCY水平明显高于正常白蛋白尿组和正常对照组(P＝0013，Ｐ＝０024)，正常白蛋白尿组血清tHCY水平与正常对照组相比差异无显著性(P＝０644)；②经多元逐步回归分析，CCr、ＴＧ是糖尿病患者血清tHCY浓度的独立影响因素，血清tHCY浓度和DM病程是尿白蛋白排泄率（UAER）的独立影响因素。结论 ①2型糖尿病微量白蛋白尿患者血清tHCY浓度升高，CCr是血清tHCY浓度的独立影响因素；②高HCY血症与2型DM早期肾病的发生、发展有关。
【关键词】 同型半胱氨酸；2型糖尿病；糖尿病肾病；肌酐清除率；尿白蛋白排泄率
Change of serum total homocysteine in type 2 diabetics with
incipient diabetic nephropathy and its clinical significance
MAO Yanhua ZONG Kecheng
1 Department of Internal Medicine，Binzhou Medical College,Binzhou 256603；2 People's Hospital of Huantai County
【Abstract】 Ｏbjective To investigate the change of serum total homocysteine in type 2 diabetics with incipient diabetic nephropathy and its clinical significance.Ｍethods Serum tHCY levels were measured by fluorescence polarization immunoassay(FPIA) in 60 patients with type 2 diabetes and 30 healthy control subjects.The relationship between tHCY and FPG,HbA1c,FINS,Homa IR,SCr,CCr,TG,TC or UA was analysed.Ｒesults ①The serum tHCY level was higher in patients with type 2 diabetes mellitus with microalbuminuria than that in patients with normoalbuminuria and that in control subjects［(1162±426）μmol/L vs（973±241）μmol/L,P＝０013；（1162±426）μmol/L vs（934±264）μmol/L,P＝０024］，while the serum tHCY level in patients with normoalbuminuria was similar to that in control subjects［ (973±２41）μmol/L vs（934±２64）μmol,P＝０644］．②Ｂy stepwise regression analysis,CCr and TG were independent contributors to serum tHCY level in type 2 diabetes,while serum tHCY and durations of DM were independent contributors to UAER in type 2 diabetes.Ｃonclusions ①Patients with type 2 diabetes with microalbuminuria had an elevated tHCY level.CCr was independent contributor to serum tHCY level.②Hyperhomocysteinemia was related to the development of incipient diabetic nephropathy.
【Key words】 homocysteine,type 2 diabetes mellitus,diabetic nephropathy,creatinine clearance,urinary albumin excretion rate
糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)主要微血管病变之一，是终末期肾衰的主要原因之一，但DN确切的发病机制目前尚未完全明了。近年来，高同型半胱氨酸血症已被认为是心、脑及外周血管疾病的独立危险因素。临床研究资料已经证实高同型半胱氨酸血症与DM大血管并发症之间存在相关性，但对于其与DN关系的研究不多，结论也不一致。本研究旨在探讨2型DM早期肾病患者血清tHCY浓度的变化及其临床意义。
１ 临床资料
１．１ 研究对象 糖尿病诊断参照1999年WHO标准，所有DM患者均排除尿路感染和其他肾脏疾病，排除酮症酸中毒和非酮症高渗性昏迷等急性并发症，排除心、脑血管及外周血管等大血管并发症和高血压病。所有研究对象近6个月内均未服用叶酸、Ｖit B１２和Vit B6，DM亚组之间服用二甲双胍及糖尿病视网膜病变患病情况相似。
1．１．１ 糖尿病组：共60例，按尿白蛋白排泄率(UAER)将DM患者分成2个亚组：①正常白蛋白尿组(UAER＜２０ μg/min)３０例(男15例，女15例)，年龄45～６９岁，平均(5776±608)岁。②微量白蛋白尿组(UAER 20～２００ μg/min)30例(男14例，女16例），年龄45～７５岁，平均(5996±890)岁。
１．１．２ 正常对照组：共30例(男16例，女14例)，年龄39～７０岁，平均(5621±８76)岁。为排除糖尿病、高血压、高脂血症及糖尿病和(或)高血压阳性家族史的健康志愿者，年龄、性别及吸烟情况与病例组匹配。
12 研究方法
１．２．１ 标本采集：受试者均于隔夜空腹抽肘静脉血10 ml,取3 ml血于采样后立即置于4℃冰箱内，并在1 h内1000 g离心10 min后分离出血清，置于－２０℃冰箱待测总同型半胱氨酸（tHCY）和胰岛素。所有血清统一编号保存，一批完成测定。另取1 ml血置于EDTA抗凝管中，立即测定糖化血红蛋白(HbAlc)，余血立即测定空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、肌酐(SCr)和尿酸(UA)。在采血前后1周内嘱受试者准确留取24 h尿(甲苯10 ml防腐)，混匀后记录总尿量，取3 ml尿置于－２０℃冰箱待测尿白蛋白。
122 检测方法：血清tHCY用全自动荧光偏振免疫发光法(FPIA)检测(试剂盒及AxSYM全自动荧光检测仪均由美国ABBOTTNET公司提供)，尿白蛋白和免疫反应性胰岛素的测定用放免法，HbA1c的测定用高效液相色谱分析法，FPG、TC、TG、SCr和UA用全自动生化分析仪测定，FPG的测定用葡萄糖氧化酶法。并计算Homa IR,UAER和CCr(参照CockcroftＧault公式［１］）。
１．３ 统计学分析 所有计量资料变量值均数用x±s表示，计量资料两组间差异性比较用t检验，多组间差异性比较用方差分析；频数分析用χ２检验；相关关系用Spearman相关分析和多元逐步回归分析法，所有数据处理均在SPSS100软件完成。
２ 结果
２．１ DM各组及对照组一般情况和生化指标比较见表1。ＤＭ各组与对照组相比，年龄、性别构成、吸烟情况及血脂等差异无显著性，BMI和FPG均高于对照组。糖尿病微量白蛋白尿组血清tHCY水平明显高于正常白蛋白尿组和对照组(P＝０024，Ｐ＝0013)；但正常白蛋白尿组与对照组相比，血清tHCY水平差异无显著性(P＝０644)。表1 DM各组及对照组一般情况和生化指标的比较(略)注：△与对照组相比，P＜００５；与正常白蛋白尿组相比P＜０05表3 DM患者以tHCY为应变量的多元逐步（略）
２．３ DM患者UAER的影响因素分析结果见表4。表4 UAER与其他变量的多元逐步回归分析结果(略）
３ 讨论
糖尿病肾病是糖尿病微血管病主要并发症之一，其发病机制尚未完全明了。近年研究显示［２］，HCY是一种血管损伤性氨基酸，其在DM患者中的血浓度变化及其在DM慢性并发症发病中的作用已受到人们广泛的关注。但目前关于2型DM患者血HCY的水平报道不一。有研究发现，2型DM患者和健康对照组相比，血HCY的水平差异无显著性［３］，但更多的临床资料则显示，在2型DM患者血HCY水平高于对照组，且HCY的浓度随着DN的进展而明显升高［４］。本研究显示，2型DM合并早期肾病(微量白蛋白尿组)患者血清tHCY水平明显高于正常对照组和糖尿病正常白蛋白尿组，但是糖尿病正常白蛋白尿组的血清tHCY水平与对照组相比差异无显著性。
肾脏不仅是血浆HCY的排泄器官，也是其代谢器官，糖尿病肾病肾功能下降时，将引起HCY代谢和排泄障碍，导致高HCY血症。国外研究资料显示［５］，在2型DM患者SCr和CCr是影响血浆HCY水平最强的因素。本研究经多元逐步回归分析显示，CCr与tHCY水平独立相关，提示在2型DM患者肾功能(按CCr判断)是影响血HCY水平的主要因素。
本研究结果还显示，在2型糖尿病患者，血清tHCY与年龄、TG、ＵＡ、ＵＡＥＲ、ＳＣr和CCr明显相关；与病程、FPG、HbAlc、BMI、ＦＩＮＳ、Ｈoma IR等胰岛素抵抗和糖代谢指标相关性不明显，与Fonseca等［６］的研究结果相似。
尿白蛋白排泄率是诊断早期糖尿病肾病的一个敏感指标，Davies等［７］的研究显示，微量白蛋白尿的发生、发展与HCY基础值明显相关，且HCY每增长5 μmol/L则微量白蛋白尿发生的危险增长138倍，认为高HCY血症参与了微量白蛋白尿的发生。本研究发现，HCY与糖尿病病程均是早期糖尿病肾病的独立影响因素，提示高HCY血症可能参与了DN的发生。
总之，本研究表明，在2型糖尿病患者增高的血HCY水平与早期糖尿病肾病之间存在相关性，但其因果关系有待进一步探讨。
参 考 文 献
１． Ｅmoto M,Kanda H,Shoji T,et al.Impact of insulin resistance and nephropathy on homocysteine in type 2 diabetes［Ｊ］．Ｄiabetes Care,2001,24(3):533
２． 智喜梅，梁奕铨，肖亦斌，等．同型半胱氨酸与2型糖尿病合并早期肾病的关系［Ｊ］．中国糖尿病杂志，2002，10(1)：18
３． Lanfredini M,Fiorina P,Peca MG,et al.Fasting and postmethionine load homocysteine values are correlated with microalbuminuria and could contribute to worsening vascular damage in noninsulindependent diabetes mellitus patients［Ｊ］．Ｍetabolism,1998,47:915
４． Ａso Y,Yoshida N,Okumura K,et al.Coagulation and inflammation in overt diabetic nephropathy:association with hyperhomocysteinemia［Ｊ］．Ｃlin Chim Acta，２００４，３４８（１２）：１３９
５． Ｊager A,Kostense PJ,Nijpels G,et al.Serum homocysteine levels are associated with the development of (micro) albuminuria:the Hoorn study［Ｊ］．Ａrterioscler Thromb Vasc Biol,2001,21(1):74
６． Ｆonseca V,DickerＢrown A,Song W,et al.Effects of a highfatsucrose diet on enzymes in homocysteine metabolism in the rat［Ｊ］．Metabolism,2000,49:736
７． Ｄavies BASC,Errol G,Gregory R,et al.The relationship among homocysteine,creatinine clearance,and albuminuria in patients with type 2 diabetes［Ｊ］．Ｄiabetes Care,2001,24(10):1085
1 滨州医学院内科学教研室 滨州市 256603； 2 桓台县人民医院内科
（收稿日期：2005１１１５）