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【摘要】 目的 评价肿瘤辅助化疗在胃癌肝转移中的近期疗效。方法 2001 年 1 月至 2006 年 1 月收治的 40 例胃癌肝转移的病人，给予全身静脉化疗，化疗方案为多西紫杉醇 75 mg/m2，第1 天，顺铂75mg/m2，第1天，5氟尿嘧啶 500 mg/m2，第1~5天，甲酰四氢叶酸钙100 mg/d 静推，于应用5氟尿嘧啶前30 min应用。3周为1个疗程，3个疗程后行超声内镜和螺旋CT等检查，视病人情况行手术治疗，对切除组织标本进行病理学检查。结果 40例胃癌病人中,6例肝转移灶消失，14例肝转移灶部分消失，疾病稳定11例，疾病进展9例，20例获手术切除(50%)。病理学检查有3例完全缓解，17例部分缓解。结论 肿瘤辅助化疗在降低胃癌肝转移的临床分期和提高手术切除率方面有一定作用。
【关键词】 胃癌；肿瘤辅助化疗；静脉化疗
The effectiveness of neoadjuvant chemotherapy in the gastric cancer patients with liver metastasis:
A preliminary study
LI Hongguang ZHI Xuting
Department of Hepatobiliary Surgery,Qilu Hospital,Medical College of Shandong Universty,Jinan 250012
【Abstract】 Objective To evaluate the later effect of neoadjuvant chemotherapy in gastric cancer patients with liver metastasis. Methods From January 2001 to January 2006, 40 gastric cancer patients, complicated with liver metastasis, were treated with the intravascular neoadjuvant chemotherapy regimens, which contained docetaxel 75mg/m2 at days 1,cisplatin 75 mg/m2 at days 1, fluorouracil 500 mg/m2 from days 1 to5, and CF 100 mg half of hour before fluorouracil. Three weeks were defined as one chemotherapy cycle. After three chemotherapy cycles, the ultrasound gastroscope and spiral CT was performed, and then the operation was performed according to the basic condition of the patients. At last, pathologic researches were carried on the excised cancer specimen to further compare its effectiveness. Results In the 40 stomach cancer patients with liver metastasis, 6 patients' liver metastasis completely disapeared, 14 patients' liver metastasis partly disappeared, 11 patients' liver metastasis remained stabilization, only 9 cases' condition aggravated. Among all the patients, 20 patients have the new chance to accomplish the surgical excision, and the excision rate reached 50%.Our pathology results further confirmed that 3 cases' disease condition completely alleviated, and 17 cases partly alleviated.Conclusion The neoadjuvant chemotherapy maybe helpful to reduce the grades of clinical stages in the gastric cancer patients with liver metastasis, and thus increasing the second surgical resection rate.
【Key words】 gastric carcinoma，neoadjuvant chemotherapy,intravenous chemotherapy
胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，手术切除仍是最主要的治疗手段，绝大多数早期胃癌通过手术可以获得治愈，但手术不能改变残留癌细胞局部复发及远处转移的生物学特性，尤其是进展期胃癌术后局部复发和转移的发生率仍可高达60%以上，复发和转移是治疗失败的主要原因。胃癌术后的保驾化疗在临床开展已有半个多世纪，但术后化疗的临床效果不尽人意，随着人们对肿瘤生物学行为认识的提高，胃癌的治疗模式正向围绕手术开展的化疗，免疫治疗等综合治疗方面发展。近年来，在临床开展的术前辅助化疗，也即肿瘤辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)，治疗效果肯定，并受到愈来愈多患者的接受。肿瘤辅助化疗是指在恶性肿瘤手术或放疗前给予的全身或局部化疗，也称术前化疗(preoperative chemotherapy)。1982年Frei［1］首先提出了肿瘤辅助治疗的概念，胃癌的肿瘤辅助化疗是在治疗头颈、乳腺、膀胱、前列腺等部位实体肿瘤取得成功的基础上开展起来的，现已有20多年历史，随着肿瘤辅助化疗的开展，其取得的成果正受到人们的重视。胃癌肝转移的发生率达445％［2］，且肝转移瘤一般为多发，原来认为胃癌一旦发生肝转移就失去了手术机会，转移性肝癌预后恶劣，平均生存期4~7个月［2］。现在我们通过肿瘤辅助化疗的应用，使一部分胃癌肝转移的病人得到了手术机会。
1 临床资料
11 一般资料 2001年1月—2006年1月，我院收治胃癌病人480例，其中胃癌同时性肝转移的病人40例，男28例，女12例，年龄27~70岁，中位年龄48岁，病变部位分别为：胃底贲门癌7例，胃体癌10例，胃窦癌19例，皮革样胃癌4例；均由胃镜所取活检病理检查证实为腺癌，包括肠型14例，所有病例均经上消化道钡餐造影，超声胃镜及螺旋CT薄层扫描等检查，诊断为胃癌肝转移，肝转移瘤为多发灶无法手术。对已有肿瘤腹腔内广泛播散或远处转移以及合并幽门梗阻、上消化道大出血等严重并发症者不纳入本研究，全组病人既往无放、化疗史,心、肝、肾及血液学检查正常，Karnofsky评分>70分,且均已签署知情同意书。
12 治疗方法 入选病人均接受多西紫杉醇加顺铂加5氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸钙联合化疗方案，剂量为多西紫杉醇75 mg/m2静脉滴注，第1天，应用多西紫杉醇前后12 h各口服地塞米松75 mg，化疗前地塞米松10 mg静脉注射，顺铂75 mg/m2静脉滴注，第1天，5氟尿嘧啶500 mg/m2静脉滴注，第1~5天，甲酰四氢叶酸钙300 mg/d，应用5氟尿嘧啶前半小时应用甲酰四氢叶酸钙，化疗开始后监测体温、血压、脉搏。视白细胞的数目，每次化疗结束后24～48 h后预防性应用重组人粒细胞刺激因子（GCSF）连续皮下注射3~5 d，每周查血常规2~3次，21 d为一个疗程，每个疗程结束后对其不良反应进行评估。3个疗程后作超声胃镜及螺旋CT等复查，重新评价临床疗效，并视情况行手术治疗，对切除的胃癌标本进行病理学检查。
2 结果
21 治疗结果 40例胃癌病人中，20例化疗后TNM分期降低(50%)，6例肝转移灶消失，14例肝转移灶部分消失，肝转移瘤局限于一个肝叶内，肝转移瘤1~4个，疾病稳定11例，疾病进展9例，20例获手术切除(50%)。本组病例共施行6例胃癌根治术，10例胃癌根治术并肝叶切除术，4例胃癌姑息性切除并肝叶切除。病理学检查有3例完全缓解，17例部分缓解。有关结果见表1。表1 病理类型与疗效
22 不良反应 不良反应有白细胞减少症、胃肠道反应、脱发。白细胞下降总发生率为575%(23例)。其中Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少症20%（8例），再次给予人重组粒细胞刺激因子和对症处理后白细胞数量恢复至正常范围，消化道反应给与格拉斯琼和对症处理后缓解，肝肾功能损害轻。本组病例无死亡。
3 讨论
胃癌的发病率及死亡率始终居消化系统恶性肿瘤之前列，大部分病人就诊时已为胃癌晚期，并已发生肝转移癌，失去了手术机会。目前在胃癌的综合治疗方案中,手术仍占据主导地位，但对于进展期胃癌,特别是Ⅲ期和Ⅳ期的晚期胃癌患者,往往只能进行姑息性手术或无法手术，即使能施以R0R1切除,预后也难令人满意。近年来,国内外众多学者对如何改善胃癌患者预后作了大量的探索和研究工作,肿瘤辅助化疗就是其中较为有效的方法之一,越来越受到人们的重视。许多研究结果都证实对进展期胃癌患者先进行肿瘤辅助化放疗,然后再进行手术治疗,可进一步提高外科综合治疗疗效。胃癌合并肝转移的病人无法行手术治疗，本组病例通过术前化疗，一半的病人获得了手术机会，亦证实了肿瘤辅助化疗的临床价值。胃癌是化疗相对敏感的肿瘤,近10年化学治疗胃癌方法的进步,使晚期胃癌化疗的效果得以提高。晚期胃癌化疗包括术前辅助化疗及术后辅助化疗;术前化疗又称作肿瘤辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)或起始化疗(primary chemotherapy),这一提法是为了有别于术后辅助化疗(adjuvant chemotherapy)。对胃癌进行术前化疗的目的有二［3，4］，一是为了减小肿瘤的负荷，旨在降低原发肿瘤的分期,增加手术切除的可能性。其二是早期杀灭亚临床播散灶，防止或延缓转移。另外，肿瘤辅助化疗可帮助我们获得肿瘤的体内药敏，为术后选择辅助化疗提供依据。通过肿瘤对化疗的反应可作为判断病人预后的指标，亦可避免一些不必要的手术探查。许多实验模型都证明胃切除术后手术野会诱导产生促癌细胞生长的刺激因子,诱导癌细胞形成具有抗化疗药物特性的克隆。在实验模型中发现,通过术前化疗，减少了肿瘤细胞的数量,进而抑制此类增生刺激因子的产生。近年来,围绕胃癌的肿瘤辅助化疗方案进行了多方探索，Mai等［5］对24例患者术前应用FAM或MTX/5FU化疗,50%患者受累淋巴结缩小,815%患者的癌性腹水完全消失,682%的患者进行了全胃切除术加扩大淋巴结清扫术,术后平均存活时间达14个月,而未接受肿瘤辅助化疗的对照组仅存活4~6月,认为对于进展期胃癌,如果肿瘤辅助化疗能有效地抑制肿瘤组织,则患者的预后可获改善。Kollmannsberger等［6］对45例进展期胃癌患者术前联合应用紫杉醇和顺铂,同时静脉持续滴注5FU和四氢叶酸,11%的患者可完全缓解，40%的患者部分缓解,20%的患者稳定无变化。Cascinu等［7］对40例进展期胃癌患者,先应用PELF方案进行肿瘤辅助化疗,继之应用多西紫杉醇化疗。结果显示,在多西紫杉醇给药后,26.5%患者的疗效有进一步提高,其中20.6%患者由原先的稳定状态达到部分缓解，59%患者由部分缓解达到完全缓解,而主要不良反应系部分患者外周血白细胞和血小板减少(减少程度分别为10%和19%)，故我们选择了多西紫杉醇+顺铂+5氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸钙化疗方案，取得了类似的结果。Cascinu等［8］对30例胃癌患者进行肿瘤辅助化疗研究后发现,P53基因的表达与患者对化疗的反应有一定关系，经研究证明，P53基因表达阴性的患者,化疗的疗效要远远高于P53基因过度表达的患者(71%vs12%,P=0004)，可见，P53基因的表达与患者对化疗药物的抗药性有关，因此，在化疗前检测患者P53基因的表达状况,可以帮助我们选择那些适宜进行肿瘤辅助化疗的患者。本组病例中未分化腺癌和黏液腺癌的化疗有效率可达100％，根据病理结果可以指导我们鉴别哪些病人更适合进行肿瘤辅助化疗。手术不但是一种很有效的治疗手段，而且手术也可以对肿瘤辅助化疗的疗效进行客观和直接的评估，Fink等［9］指出,肿瘤辅助化疗不会增加术后并发症的发生率和术后死亡率。本组病例共施行6例胃癌根治术，10例胃癌根治术并肝叶切除术，4例胃癌姑息性切除并肝叶切除。术前化疗诱导胃及胃周组织形成纤维疤痕，但并没有增加并发症的发生率及手术难度和危险性。对于胃癌必须倡导以外科手术为主的综和治疗方案，并应贯穿术前、术中、术后治疗的整个过程，其中肿瘤辅助化疗是一个重要的组成部分，尤其是对胃癌肝转移的病人，通过积极的肿瘤辅助化疗，使这部分病人能够获得手术机会，从而获得好的生活质量和较长的生存期。
参 考 文 献
1Frei E． Clinical cancer research an embattled species［J］．Cancer，1982，50 (10): 1979
2严律南．肝脏外科［M］ ．北京：人民卫生出版社，2002．510
3 Fink U, Schuhmacher, Stein HJ,et al. Preoperative chemotherapy for stage-gastric carcinoma:feasibility response and outcome after complete resection［J］.Br J Surg,1995,82:1248
4Rongier Ph, Lasser Ph, Ducrenx M,et al. Preoperative chemotherapy of locally advanced gastric cancer［J］.Ann Oncol,1994,5:S59
5Mai M, Takahashi Y, Fujimoto T, et al. Neoadjuvant chemotherapy for faradvanced gastric carcinoma［J］.Gan To Kagaku Ryoho,1994,21(4):431
6Kollmannsberger C,Quietzsch D,Hang C,et al. Aphase II study of paclitaxel,weekly,24hour continuous infusion 5fluorouracil,folinic acidand cisplatin in patients with advanced gastric cancer［J］.Br J Cancer,2000,83(4): 458
7Cascinu S,Graziano F,Barbi S,et al.Aphase II study of sequential chemotherapy with docetaxel after the weekly PELF regimen in advanced gastric cancer.A report from the Italian group for the study of digestive tract cancer［J］.Br J Cancer,2001,84(4):470
8Cascinu S,Graziano F,Del Ferro E,et al.Expression of P53 protein and resistance to preoperative chemotherapy in locally advanced gastric carcinoma［J］.Cancer,1998,83(9):1917
9Fink U,Stein HJ,Schuhmacher C,et al.Neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer［J］.World J Surg, 1995,19(4):509
1山东大学医学院 济南市 250012；2 山东大学齐鲁医院肝胆外科