系统性红斑狼疮发病机制的研究进展

【关键词】  系统性红斑狼疮；免疫细胞；发病机制；细胞因子；性激素

　　系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种复杂的异质性自身免疫病，以出现多种自身抗体为特征，可以累及多个系统。SLE的发病机制中有多种因素的参与，其具体的病因和发病机制迄今未明。有研究认为，SLE是在遗传因素导致的遗传易感性的基础上，在病毒感染或激素环境等促发因素的作用下，机体的免疫系统发生功能紊乱导致自身耐受丧失而引起的。本文就SLE的发病机制做一综述。

　　1  遗传因素
　　
　　SLE的易感性与遗传因素有关，Deapen等［1］对患有SLE的双胞胎进行的流行病学研究表明，单卵双胞胎的同病率可达25%，而双卵双胞胎的同病率仅为2%。最近，人们使用基因组筛查来定位与狼疮易感性有关的基因，几乎每条染色体都被检测过，检测结果发现，许多基因都与SLE的发病有关，其中Johanneson等［2］仅在1号染色体上就检测到了6个优势对数评分（Log score）超过1.5的连锁区域。但是许多关于基因与SLE的相关性的研究结果并不一致，如血管紧张素转化酶基因，某些主要组织相容性复合体基因等，这种不一致的结果可能是由于不同人群中等位基因频率的不同而造成的［3］。

　　2  免疫因素

　　2.1  免疫细胞  SLE患者血清中出现的大量自身抗体说明了自身反应性B细胞的存在和活化，B细胞的活化和存活有赖于T细胞的调节，自身反应性B细胞的增殖与T细胞抑制功能的异常有关［4］。CD4+CD25+调节性T细胞是具有免疫抑制作用的T细胞亚群，在自然条件先处于无能状态，可通过直接接触或分泌IL10、TGFβ等的方式发挥负向调节作用，抑制其它CD4+和CD8+T细胞的功能以及B细胞的抗体合成，它的抑制作用不具有抗原特异性，且与其细胞表面的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA4）和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoid induced tumor necrosis factor receptor, GITR）家族相关基因(family related gene)的表达密切相关。CD4+CD25+调节性T细胞的免疫抑制活性和细胞数量决定了CD4+CD25+调节性T细胞介导的抑制反应水平。SLE患者的CD4+CD25+调节性T细胞功能异常， Crispin等［5］研究发现，活动性SLE患者体内CD4+CD25+调节性T细胞的数目较健康对照和非活动性SLE患者明显下降，CD4+CD25+调节性T细胞数目减少，免疫抑制能力下降，使得其对过度活化的自身反应性B细胞的抑制能力减弱。抗双链DNA抗体是SLE患者体内出现的特征性抗体之一，进一步研究发现，CD4+CD25+调节性T细胞可以通过细胞间直接接触的方式抑制B细胞产生抗双链DNA抗体［6］。Lee等［7］的研究数据表明，活动性SLE患者的CD4+CD25+调节性T细胞减少，且其减少的程度与疾病的活动性和患者血中抗双链DNA抗体的水平呈负相关。树突状细胞（dendritic cell, DC）是高效的B细胞和T细胞的激活细胞和关键的免疫调控和耐受调节细胞。SLE患者外周血中的单核细胞可以诱导自身CD4+T细胞增殖，具有DC样作用，正常人的单核细胞在经过SLE病人的血清孵育后会出现DC的形态和功能，这说明在SLE患者的血中存在着可以诱导单核细胞分化成为成熟DC的环境［8］。这种不断成熟的DC可以使自身反应性T细胞克隆活化增殖，打破机体的自身免疫耐受［9］。类浆细胞DC（plasmacytoid DC, pDC）是人体内的一类主要分泌Ⅰ型干扰素的DC。在人类，由病毒激活的pDC可以诱导CD40激活的B细胞分化成为浆细胞，这一过程主要通过pDC分泌的IFNα和IL6介导：IFNα可以诱导B细胞分化成为非免疫球蛋白分泌型的浆母细胞，之后，浆母细胞又在IL6的作用下分化成为免疫球蛋白分泌型的成熟浆细胞［10］。由此可见，DC可以通过其分泌的细胞因子促进自身反应性B细胞分化成为浆细胞，从而分泌大量自身抗体。 另外，SLE病人血中的DC可促进CD8+效应性T细胞分化，这些CD8+效应性T细胞可以通过释放颗粒酶的方式杀伤靶细胞，产生核小体和SLE自身抗原［11］，而核小体又可以被DC摄取并将自身抗原提呈给T、B细胞。DC的上述作用使得机体自身耐受被打破，自身反应性T、B细胞活化，自身抗体和含染色质成分的自身抗体-自身抗原免疫复合物形成，这些反过来又可以进一步诱导并维持DC成熟，形成恶性循坏，使疾病不断进展。

　　2.2  细胞因子  细胞因子是一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，作为细胞间信号传递分子，主要调节免疫应答、参与免疫细胞分化发育、介导炎症反应等。许多细胞因子在SLE的发病过程中发挥了重要的作用。 干扰素α（interferon α, IFNα）与SLE发病关系密切。Bengtsson等［12］证实，SLE患者血清IFNα水平升高，且血清水平与SLE的活动性密切相关。IFNα可以诱导外周血中的单核细胞分化成为熟DC并使其持续活化［13］。在小鼠，IFNα可以直接作用于小鼠B细胞，促进其对可溶性蛋白抗原的初次抗体反应，并且可以诱导各种亚型的IgG的合成［14］。应用IFNα治疗癌症或病毒感染的患者中，约有4%~9%的患者会出现自身抗体，甚至会出现各种SLE样症状［15］。实验证明，在人类伴有狼疮肾炎的SLE患者中，IFNγ可通过上调CD40表达以及激活细胞免疫反应而在SLE的发病过程中发挥作用［16］。IL10可刺激B细胞增殖和抗体合成，越来越多的证据表明，IL10 是导致SLE患者体内抗体过度合成的主要原因，通常 SLE患者血中IL10的水平与正常对照组相比是升高的［12］。Ripley等［17］发现在活动期SLE患者血中IL6水平显著高于非活动期患者，且IL6水平与SLE患者的血红蛋白水平呈负相关，这说明IL6可能与患者的贫血症状相关。

　　3  性激素的作用
　　
　　SLE的发病表现出女性优势，主要累及脑力和体力处于最佳状态的育龄期女性，男女患病比为1∶9, SLE的这种女性优势表现的原因至今未明，或许与性激素的作用有关。

　　3.1  雌激素  目前关于雌激素在狼疮发病中的作用尚未有一致的结论，在实验性SLE鼠，经抗雌激素抗体或雌激素受体拮抗剂他莫昔芬处理后其异常的细胞因子水平恢复正常，自身抗体IgG3亚型减少［18］。但是，另有研究显示怀孕SLE患者当随着孕期延长狼疮活动性增加时，体内血清雌二醇水平与年龄相匹配的对照组孕妇相比异常降低，非芳香化的男性激素并没有改善患者的病情，反而加重了患者的疾病活动，雌激素受体拮抗剂他莫昔芬的使用也未改善疾病活动性反而加重［19，20］。因此，雌激素在SLE中的作用究竟是正向的还是负向的还有待于进一步研究。

　　3.2  睾酮  睾酮为雌二醇的前体物质，在男性与女性体内均可存在，通常作为免疫抑制剂使用。在合并有克兰费尔综合征（患者性染色体组为XXY型，表现为小睾丸，精子缺乏与不育，尿中促性腺激素排泄增加，患者身高体长）的SLE患者在接受睾酮治疗后，SLE的临床症状得到缓解［21］。

　　4  环境因素
　　
　　光过敏是SLE患者的一个常见症状，紫外线照射可使得易感个体出现皮疹甚至全身性反应。某些患者对紫外线高度敏感，据报道有一例患者的皮肤狼疮因暴露于影印机发射的紫外线中而恶化。 Sontheimer对紫外线诱发狼疮的可能机制加以综合后得出如下假设：抗Ro抗体与光过敏皮疹的发生相关，紫外线照射使得促炎细胞因子释放增多以及角质细胞凋亡率增高，导致包括Ro抗原在内的自身抗原暴露和后续的角质细胞的细胞毒反应，从而诱发SLE或使SLE症状加重［4］。综上所述，SLE是一种由多种因素参与并相互作用而引起的复杂的自身免疫性疾病，对于SLE研究已取得了极大的成绩，我们对它的认识也越来越深入。尽管SLE的病死率在过去十年里逐渐降低，它仍然是一种严重威胁人类健康的疾病，对SLE病因学的进一步研究，将为SLE的治疗提供更好的靶点。

【参考文献】
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作者单位：1 山东省立医院检验科 济南市 250021；2 山东大学医学院2006级博士研究生