点击显示 收起
【关键词】 肺表面活性蛋白D；哮喘；间质性肺疾病
肺表面活性物质是一种覆盖于肺泡表面,由磷脂及相关蛋白组成的异质性多分子复合物,有4种表面活性蛋白( SPs) A、B、C 和D。它们仅占肺表面活性物质总量的10%，但在肺脏中却承担着重要的作用。SPs可分为疏水性的SP-B、SP-C和亲水性的SP-A、SP-D两类，前两者可降低肺泡表面张力，后两者则主要调节肺免疫功能。随着对SP-D研究日益增多，人们发现它不仅能参与清除病原体，还参与免疫、炎症及过敏反应的调节［1］，其在临床中的研究也越来越受到人们的重视。
1 SP-D概述
SP-D首先是在呼吸系统中发现的，现在普遍认为它主要是由肺Ⅱ型上皮细胞和位于下呼吸道的Clara细胞所分泌。但最近的研究发现SP-D在几乎所有的粘膜表面都有表达，包括汗腺的上皮细胞、胃肠道粘膜、泌尿生殖器表面，甚至是在眼泪中［2］。实验证明，SP-D对绿脓杆菌、克雷白杆菌、流感嗜血杆菌等大多数的革兰阴性菌和肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，以及流行性感冒病毒A、单纯疱疹病毒、HIV等病毒和卡氏肺囊虫、烟曲霉、新型隐球菌等真菌都有一定的杀灭作用。而且，它还能抑制淋巴细胞的增殖，并与肺泡巨噬细胞有高亲和力，同时增加它的活性，从而达到抑制过敏反应，杀灭微生物的作用［3］。
2 SP-D与临床疾病的相关研究
2.1 SP-D与哮喘 体外研究证实，SP-D可以与许多包括尘螨在内的常见过敏原相结合。当哮喘患者接触过敏原后，SP-D可以阻止嗜碱性粒细胞释放组胺，并能抑制过敏原引起的淋巴细胞增殖。这都提示SP-D不仅能够通过阻止组胺的释放来抑制哮喘早期阶段，而且能通过抑制淋巴细胞的增殖来抑制哮喘后期阶段发展。同样，SP-D也可以抑制霉曲菌所引发的特异性IgE，以阻碍其所诱发的组胺的释放。另外，SP-D还能增加肺泡巨噬细胞对花粉等细小颗粒的吞噬［4］。
体内研究发现，人工敲除SP-D基因小鼠的肺泡灌洗液中，嗜酸性粒细胞增多，IL-13的水平升高，IFN-γ水平降低，总体表现为Th2应答增强。相反，SP-D的过表达会使气道反应性降低，气道内嗜酸性粒细胞减少。这都提示SP-D在过敏性炎症中起着有益的作用。Liu等［5］将人重组SP-D滴入哮喘模型小鼠的鼻腔内，6 h后发现小鼠肺泡灌洗液中的Th 2型细胞因子减少，而Th1型细胞因子增加。Haczku等［6］发现，IL-4/IL-13基因均敲除的小鼠在接触过敏原时不能增加SP-D的水平。由此作者推断，当小鼠吸入过敏原后，在IL-4/IL-13存在的情况下，过敏原能诱导SP-D的产生，抑制炎症的继续，从而形成一个负反馈，以保护气道免受炎症的损伤。在人类的哮喘中，SP-D也许起到相似的有益作用，但到目前为止作者没有见到相关研究报道。
Daimon等［7］发现哮喘患者中血清SP-D的水平较正常人是升高的，在接触过敏原24 h后SP-D的水平就开始增加。在这些患者当中，SP-D水平与肺功能的降低成正相关，且随着糖皮质激素的应用，临床症状的好转，SP-D水平也随之下降。所以，血清SP-D也许可以作为哮喘患者支气管炎症程度的血清标记物。
2.2 SP-D与间质性肺病 为了寻找间质性肺病（ILD）的血清标记物，人们进行了大量的研究。其中SP-D的出现，给人们带来了新的研究方向。人们发现，在ILD中，本应只在肺泡表面表达的SP-D，在循环系统中却有着较高的表达。关于SP-D是怎样进入到循环系统中的，有如下几个假说：①肺血管的通透性增加，从而使SP-D透过血管-肺泡屏障进入血液循环；②上皮分泌细胞的完整性遭到破坏，造成了SP-D从上皮细胞到肺泡最终到肺血管的外渗；③SP-D与肺表面磷脂连接得不够紧密，使得血清中有较高的SP-D存在，这就可以解释为什么SP-A在BALF中的浓度较SP-D高，但在血清中的浓度却低于SP-D；④血清中高水平的SP-D也许与血液对其清除不够有关。另外，其他器官上皮细胞分泌的SP-D也是潜在循环系统SP-D来源之一［8］。
十几年前Honda就发现［9］，IPF(特发性肺纤维化)患者在疾病恶化时血清SP-D水平会升高，而当全身应用糖皮质激素后其水平会下降。接着又有研究证实已死亡的IPF患者的SP-D血清水平较生存下来的IPF患者的要高，并且SP-D血清的水平和激素治疗的效果成平行的关系［10］。Takahashi等［11］将影像学表现与血清SP-D进行对比后得出结论：CT中有毛玻璃样改变的IPF患者较无毛玻璃样改变的患者的SP-D血清水平要高。这一系列的研究都提示SP-D对ILD的早期诊断有较大的提示意义，并能较好的反映其对激素的敏感性以及其预后情况。
关于其它疾病相关性ILD，有同样的结论。Takahashi等发现系统性硬化病合并ILD的患者的血清SP-D水平较不合并ILD患者的要高。同样，皮肌炎患者合并ILD者血清SP-D水平是不合并ILD患者的3倍［12］。在这些患者中SP-D的水平与肺活量和一氧化碳弥散力成负相关。在患有肺恶性肿瘤的患者中，合并放射性肺炎者血清SP-D水平较不合并放射性肺炎患者的要高。患有麻疹合并ILD的儿童血清中SP-D水平较不合并ILD的麻疹儿童的要高，并且，在激素冲击治疗后水平会下降。有人证明患有ILD的儿童与成人一样，血清SP-D水平较正常对照组要高。血清SP-D水平与1秒钟用力呼气量（FEV1）成负相关，而与ILD严重程度成正相关［13］。据此，Tzouvelekis等［14］认为血清SP-D也可以作为系统性硬化病或皮肌炎患者是否有间质性肺损伤的标志。
3 展望
SP-D在肺的主动防御中起着核心作用，能够增强抗原的清除，调和过敏反应，有利于炎症的消退。在临床研究中，大部分慢性肺疾病的患者血清SP-D水平相对与健康对照组都是增高的，这提示血清SP-D水平是IPF和结节病的血清学标志。最近的研究集中在肺泡巨噬细胞与SP-D的关系上。大量的研究需要继续进行：①在体外和动物体内研究的结果与人体内的真实情况是否相符。②SP-D的多形性能否影响SP-D的水平和肺的主动防御功能。③SP-D在哪一种疾病时给予更合理。Clerk等人提出人重组SP-D在新生儿慢性肺疾病，囊性纤维化，吸烟引起的肺气肿等疾病的临床治疗前景，它对于增加肺主动防御、维持肺表面活性物质的稳定和保护肺气肿的继续发展方面有可能起到积极的作用，但是需要更多研究去证实。
【参考文献】
［1］ Khamri W, Moran AP, Worku ML et al. Variations in Helicobacter pylori lipopolysaccharide to evade the innate immune component surfactant protein D［J］. Infect Immun，2005，73:7677-7686.
［2］ Ni M, Evans DJ, Hawgood S，et al. Surfactant protein D is present in human tear fluid and the cornea and inhibits epithelial cell invasion by Pseudomonas aeruginosa［J］. Infect Immun，2005，73:2147-2156.
［3］ Kostina E, Ofek I, Crouch E et al. Noncapsulated Klebsiella pneumoniae bearing mannose-containing O antigens is rapidly eradicated from mouse lung and triggers cytokine production by macrophages following opsonization with surfactant protein D［J］. Infect Immun，2005，73:8282-8290.
［4］ Erpenbeck VJ, Malherbe DC, Sommer S，et al. Surfactant protein D increases phagocytosis and aggregation of pollen-allergen starch granules［J］. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2005，288:692-698.
［5］ Liu CF, Chen YL, Shieh CC, et al. Therapeutic effect of surfactant protein D in allergic inflammation of mite-sensitized mice［J］. Clin Exp Allergy，2005，35:515-521.
［6］ Haczku A, Cao Y, Vass G,et al.IL-4 and IL-13 form a negative feedback circuit with surfactant protein-D in the allergic airway response［J］.J Immunol，2006，176:3557-3565.
［7］ Daimon T, Tajima S, Oshikawa K. KL-6 and surfactant proteins A and D in serum and bronchoalveolar lavage fluid in patients with acute eosinophilic pneumonia［J］. Intern Med，2005，44:811-817.
［8］ Tzouvelekis A, Pneumatikos I, Bouros D. Serum biomarkers in acute respiratory distress syndrome an ailing rognosticator［Ｊ］. Respir Res，2005，6:62.
［9］ Honda Y, Kuroki Y, Matsuura E. Pulmonary surfactant protein D in sera and bronchoalveolar lavage fluids［J］. Am J Respir Crit Care Med，1995，152:1860-1866.
［10］ Janssen R, Sato H, Grutters J，et al. Study of Clara cell 16, KL-6, and surfactant protein-D in serum as disease markers in pulmonary sarcoidosis［J］. Chest，2003，124:2119-2125.
［11］ Takahashi H, Fujishima T, Koba H. Serum surfactant proteins A and D as prognostic factors in idiopathic pulmonary fibrosis and their relationship to disease extent［J］. Am J Respir Crit Care Med，2000，162:1109-1114.
［12］ Ihn H, Asano Y, Kubo M，et al. Clinical significance of serum surfactant protein D (SP-D) in patients with polymyositis/dermatomyositis: correlation with interstitial lung disease［J］. Rheumatology，2002，41:1268-1272.
［13］ Al Salmi QA, Walter JN, Colasurdo GN，et al. Serum KL-6 and surfactant proteins A and D in pediatric interstitial lung disease［J］. Chest，2005，127:403-407.
［14］ Tzouvelekis A, Kouliatsis G, Anevlavis S. Serum biomarkers in interstitial lung diseases［Ｊ］. Respir Res，2005，6:78.
［15］ Cheng IW, Ware LB, Greene KE. Prognostic value of surfactant proteins A and D in patients with acute lung injury［J］. Crit Care Med，2003，31:20-27.
［16］ Betsuyaku T, Kuroki Y, Nagai K. Effects of ageing and smoking on SP-A and SP-D levels in bronchoalveolar lavage fluid［J］. Eur Respir J，2004，24:964-970.
［17］ Gold BD. Asthma and gastroesophageal reflux disease in children: exploring the relationship［J］. J Pediatr，2005，146:13-20.
［18］ Epstein SK. Late complications of tracheostomy［J］. Respir Care，2005，50:542-549.
作者单位：滨州医学院附属医院呼吸科 滨州市 256603