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【摘要】 目的 观察局部应用雌激素制剂治疗顽固性咽部溃疡的疗效。方法 自拟雌激素复方溃疡液，共治疗咽部顽固性溃疡46例，对照组8例。结果 治疗组病例平均愈合时间9.26 d，对照组病例平均愈合时间24.5 d，无并发症发生。结论 雌激素制剂局部应用可有效促进顽固性咽部溃疡的愈合，明显缩短愈合时间，并减少复发。
【关键词】 雌激素；顽固性咽部溃疡;复发
Effect of the compound products including estrogen on recurrent pharyngeal ulcer
DUAN Lihua SONG Daoliang ZHAO Shenlin et al
Department of Otolaryngology,Central Hospital of Zibo,Zibo 255036
【Abstract】 Objective To observe the healing effects of the compound products included estrogen on recurrent pharyngeal ulcer.Methods The compound products included estrogen. 46 patients were treated with that and 8 patients were treated with the compound products without estrogen as control from 1991 to 2006 .Results Average duration time was 9.26 days in estrogen group，while average duration was 24.5 days in control group. With the compound products including estrogen treatment, recurrent pharyngeal ulcer healed completely without side effects.Conclusion It showed that the compound products including estrogen was effective on recurrent pharyngeal ulcer.
【Key words】 estrogen,pharyngeal ulcer,recurrent
临床上咽部顽固性溃疡发病不是很多，但病人非常痛苦，因该病作为一种细胞免疫性疾病，治疗比较棘手，通常采用皮质激素治疗有一定疗效，但易复发，且激素的依赖性及副作用也难避免。近年国内外实验研究证实，雌激素具有调节免疫能力，促进鼻粘膜鳞状上皮化生作用。为观察雌激素制剂局部治疗咽部顽固性溃疡的作用及其安全性，我科自1991年3月—2006年3月，自拟雌激素复方溃疡液，应用于咽部顽固性溃疡的治疗，并进行临床观察及随访，将其结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取1991年3月—2006年3月，门诊及部分住院的咽部顽固性溃疡病人，病史半年以上，最长者25年，年龄21～78岁，平均年龄为 43.67岁；溃疡面最大直径大于1 cm，溃疡多发生于扁桃体、咽弓、口咽侧后壁，少数累及舌根、会厌、下咽侧壁及梨状窝。患者共54例，男24例，女30例。随机分治疗组46例，男21例，女25例，单发性溃疡22例，多发性溃疡24例，溃疡面直径1 cm 14例，1 ～2 cm 24例，2 cm以上8例；对照组8例，男3例，女5例。单发性溃疡5例，多发性溃疡3例，溃疡直径1～2 cm 6例，2 cm以上2例。所有病例均排除全身疾病引起的咽部顽固性溃疡，如血液病、白塞综合征、中线恶性肉芽肿、结核、梅毒、真菌感染及癌性溃疡等，且无内分泌及乳腺等疾病。治疗前所有患者均接受时间不等的皮质激素、抗生素、维生素等治疗，未显效。
1．2 方法 治疗组：自拟雌激素复方溃疡液，药用：乙菧酚30 mg，醋酸泼尼松60 mg，复合维生素6片，制霉菌素150 u，达克罗宁500 mg，由医院制剂室按一定配药比例将其研磨成面，每例病人每次取药用甘油30 ml将药面调匀备用。用药时先将药液摇匀，再用长棉棒蘸溃疡液均匀涂于溃疡面，每日3～4次，每次涂药后，口内多余药液可以吐出，嘱病人尽可能不咽，减少药液经胃肠吸收，半小时内不要漱口或进食，住院病人由护士或病人家属给予涂药，门诊病人由病人自己或其家人给予涂药治疗。对照组：药用洗必泰代替乙菧酚，余成分同前，用法同上。
1.3 观察指标 全程观察咽部溃疡的愈合情况及时间，住院病人每日观察，门诊病人3～7 d复诊观察愈合情况。记录每例愈合时间，溃疡愈合后随访观察有无复发和并发症。
1．4 统计学处理 愈合时间比较采用t检验。
2 结果
2．1 实验室检查 所有病人经常规血液分析、血沉、免疫球蛋白检查均无明显异常，咽试子培养为卡塔球菌、肺炎球菌等咽部常见菌，溃疡面活检病理为淋巴细胞浸润为主的炎症反应。部分病人治疗前后给予内镜拍照对比。溃疡病人一般用药治疗1～2 h后咽痛明显减轻，饮食改善，营养开始得到补充，精神亦好转，雌激素治疗组3 d后即见溃疡面开始缩小。
2．2 疗效观察与溃疡愈合时间 雌激素复方制剂治疗组，溃疡直径在2 cm以内者，10 d内全部愈合，愈合时间最短者3 d。溃疡直径超过2 cm者，亦在2周内全愈。对照组10 d内无愈合病例，2周愈合1例，3周愈合3例，4周愈合3例，还有1例加用全身皮质激素治疗，5周后愈合，间隔1月后复发，溃疡累及下咽侧壁与梨状窝，病人后去外地治疗。治疗组平均愈合时间（9.26±2.59）d，对照组平均愈合时间（24.5±6.50）d。治疗组比对照组提前愈合了15 d，两组愈合时间比较(t=4.975，P<0.01)，有显著性差异。
2．3 溃疡动态愈合率 雌激素复方制剂治疗组，第10天时溃疡愈合38例，占治疗组的62.6%；对照组无愈合病例，相同时间内雌激素制剂组的愈合例数明显增多。
2．4 随访观察与不良反应 咽部顽固性溃疡治疗期间及愈合后门诊随访1.5～25年，有3例2年内溃疡复发，但溃疡面积与数量都较前明显为小，再次应用此激素复方制剂1周治愈，此后分别随访4～10年未复发。有2例60岁以上女性病人用药2周后分别出现短暂阴道分泌物增多及乳房胀感，停药治疗1周后症状消失。所有女性病人长期随访无乳腺癌、子宫癌等疾病发生，男性患者未诉异常不良反应。
3 讨论
3.1 咽部顽固性溃疡的发病机制 近来研究表明， T淋巴细胞介导的免疫反应在顽固性咽部溃疡发生与形成中起重要作用。T淋巴细胞不仅是细胞免疫的主要效应细胞，而且还作为免疫调节细胞，调节所有类型的免疫反应，并决定其强度和类型。由T淋巴细胞介导的细胞免疫有两种基本形式，它们有两类不同的T细胞亚群参与，一种是迟发型超敏反应T细胞（CD4+T细胞），该细胞和MHC-II类抗原结合后可分泌细胞因子，细胞因子再活化吸引巨噬细胞和其他类型细胞在反应部位聚集，增强和扩大免疫应答过程；另一种是细胞毒性T细胞（CD8+的T细胞），能增强与MHC-I类抗原的结合能力，对表达特异性抗原的靶细胞有特异性杀伤作用。CD8+细胞的杀伤作用和CD4+细胞的辅助作用对于稳定和调节免疫系统的生理功能和免疫反应的强度起重要作用，此两类细胞保持一定的比例，功能上互相影响，互相拮抗，维持免疫功能的平衡。一旦平衡被破坏，必然导致免疫调节紊乱，从而诱发疾病［1］。
当咽部受到致病因子的刺激，发生上皮抗原性改变时，首先是巨噬细胞作为抗原呈递细胞识别这些改变的抗原，刺激T淋巴细胞的活化。活化的T淋巴细胞释放多种细胞相关因子，使各种炎细胞向炎症部位聚集、清除损伤细胞和病原体，还能刺激巨噬细胞分泌EGF、FGF等多种生长因子，调控损伤组织的修复［2］。研究表明，顽固性咽部溃疡患者局部组织中与外周血T细胞亚群的分布异常是一致的，CD4+ 细胞减少，CD8+细胞增多，CD4+/CD8+的比值下降，这说明，机体局部免疫功能失调，增强了细胞内对各种非特异性和特异性致病因子的易感性，导致咽部粘膜中致病抗原的持久存在，使局部炎症反应长期存在，最终导致溃疡迁延不愈，反复发作。
3.2 雌激素对免疫系统的影响 T淋巴细胞是雌激素作用的主要靶细胞，雌激素可抑制Ts细胞的功能，由于Ts细胞可抑制B细胞产生抗体，所以Ts细胞被抑制将会促进B细胞的成熟和增高抗体的生成。雌激素还可以诱导淋巴细胞的迁移、增强巨噬细胞吞噬抗原颗粒和加工、提呈抗原的功能［3］。
雌激素含量升高可以导致T细胞亚群失调，T细胞总数减少，由于外周血淋巴细胞CD8+细胞存在雌激素受体，而CD4+细胞不含雌激素受体，因此高水平的雌激素，可以通过CD8细胞上的雌激素受体减弱了Ts细胞的抑制活动，从而使T细胞亚群发生变化，即CD8细胞减少，CD4/CD8比值升高。而在顽固性咽部溃疡患者中，上述比值是降低的，因此通过局部应用雌激素，可以调节细胞免疫，促进溃疡的愈合，本文治疗结果证明了这一推断。
3.3 雌激素对鼻及咽部粘膜的影响 动物实验表明，雌激素水平下降会导致鼻、咽粘膜发生萎缩性改变，尤以腺体明显［4］。Konnod等［5］通过实验研究发现，雌激素能使α1-肾上腺素能受体的密度明显减低，使胆碱毒蕈碱能受体密度增加而促使鼻分泌功能增强和鼻黏膜肿胀。近年研究发现，鼻粘膜分布着大量的雌激素受体，与鼻粘膜增生或萎缩可能有关［6］。实验表明雌激素灌胃或滴鼻都可保护鼻、咽粘膜上皮细胞免受雌激素缺乏的损害，使因去势大鼠发生的萎缩性鼻炎与萎缩性咽炎其粘膜恢复正常［4，7］，且雌激素局部应用不影响动物内源性雌激素水平［8］，避免了全身用药的副作用。咽部粘膜与鼻腔粘膜相延续，组织结构类似，本课题多年临床治疗观察，雌激素对咽部溃疡也显示了有效的治疗作用。外源雌激素的局部应用，除具有雌激素本身作用外，还可能与增加组织细胞雌激素受体数目和亲和力，增强雌激素的生物学效应，并具有直接作用于体内雌激素受体等作用有关。雌激素对鼻、咽粘膜可能通过上述机制发挥作用，但其确切机制有待进一步探讨。不足之处，本课题治疗前后未能进行血液雌激素水平的测定，但临床观察与长期随访并无严重并发症发生。
3.4 咽部溃疡的治疗 咽部顽固性溃疡的发病机制虽未完全弄清，但其发病与病毒感染、焦虑、疲劳、内分泌紊乱及机体的应激状态相关，细胞免疫功能紊乱在其发病中起着关键作用，因此，临床上多采用免疫调节剂治疗，如肾上腺糖皮质激素、干扰素、转移因子、聚肌胞等药物的全身或局部应用，系统用药治疗部分病人溃疡可在4周左右愈合，但停用激素后，溃疡常在1～2月内复发，还有部分病人激素治疗亦不显效，国外报道14例严重下咽溃疡病例，其中7例除服用强的松外，还做了胃造瘘术［9］。本文患者应用雌激素制剂治疗前多数也经过非系统皮质激素治疗未奏效。另外，我们对部分单发局限病例进行液氮冷冻治疗，效果也不理想。文献中对该病治疗的观察报道也不很多。本课题自拟雌激素复方制剂治疗咽部顽固性溃疡46例，愈合时间较短，愈合率100%，方法简便、经济，治疗周期短，但对下咽部的溃疡，用药治疗亦受影响。本组方中，达克罗宁首先减轻困扰病人日久的咽痛症状，进食改善，营养增加，病人精神状态好转，有利于全身免疫功能的恢复。皮质激素的局部应用，有利于抑制或调节溃疡局部免疫状态，减轻炎症反应。从本课题对照组观察，仅局部单用皮质激素与全身应用对溃疡的治疗效果类似，而在雌激素制剂治疗组治疗结果显示，其对咽部顽固性溃疡的愈合时间平均9.26 d，明显优于单用皮质激素治疗组（24.5 d），说明雌激素对咽部溃疡的治疗更有效。但其治疗机制、用法等有待进一步探讨。
3.5 雌激素局部治疗的反应及注意事项 动物实验比较滴鼻和胃灌注尼尔雌醇对双侧卵巢切除术后通过减少凋亡细胞对大鼠鼻粘膜保护作用的研究中，滴鼻法比灌注法达到治疗效果所需时间长［10］，提示雌激素滴鼻全身吸收量少，速度可能慢。同样，尼尔雌醇在治疗动物萎缩性鼻炎的研究中发现，用药前后检测雌激素水平，其内源性雌激素水平不受影响。本课题病例局部用药治疗时间一般不超过2周，每日局部接触量低，除2例更年期后（都在60岁以上）女性病例出现短暂雌激素增加症状，即阴道分泌物增多、乳房胀感，其他女性病例无月经周期与月经量的改变，男性病例无性功能障碍发生，说明局部用药比较安全可靠。但在临床中还应注意用药技巧及剂量，减少药物的吞咽，尽量减少全身吸收量，避免可能出现的雌激素全身副作用。
顽固性咽部溃疡，作为耳鼻喉科难治性疾病，雌激素制剂的局部应用能有效促进溃疡的愈合，并减少复发，恢复病人咽部正常功能，改善病人生活质量，可在临床推广应用。
【参考文献】
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作者单位：淄博市中心医院耳鼻喉科 淄博市 255036