2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的相关危险因素及并发症分析

【摘要】  目的 探讨2型糖尿病（T2DM）患者发生非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的相关危险因素及其与并发症的相关性。方法 将住院的319例T2DM患者按照是否合并NAFLD随机分为NAFLD组（144例）和非NAFLD组（175例）。对比分析两组的体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、空腹C肽（FCP）、餐后2 h C肽、24 h尿白蛋白（24 hUALB)、C反应蛋白（CRP）、血脂及肝肾功能等生化指标；并对脂代谢紊乱、肥胖症、中心性肥胖、糖尿病肾病等并发症发生率进行比较。结果 NAFLD组T2DM患者的BMI、WHR、甘油三酯FCP、24 h UALB及CRP显著高于非NAFLD组（P＜0.01，P＜0.05)；脂代谢紊乱、肥胖症、中心性肥胖、胆囊病变及高血压的发生率均明显增高（P＜0.05），但中枢神经病变、糖尿病肾病等并发症发生率略低于对照组。Logistic回归分析显示，TG和BMI对NAFLD的发生有显著影响（P均＜0.05）。结论 合并NAFLD的T2DM患者有严重的脂代谢紊乱，其发病与胰岛素抵抗有密切关系。NAFLD与糖尿病其他并发症独立存在，是胰岛素抵抗综合征的一种表现。

【关键词】  2型糖尿病 非酒精性脂肪性肝病 危险因素 并发症

    Analysis of factor and complications in type 2 diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease

    YU Jiangyong  LIU Xiaona  WANG Dong  et al

    Clinical Institute of Binzhou Medical University,Binzhou 256603

    【Abstract】  Objective  To study the associated risk factors of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) and relationship with complications in type 2 diabetic patients.Methods  Serum lipids,serum glucose and C peptide (fasting and 2hour postprandial),HbA1c，blood pressure,CRP,24  UALB,liver function,renal function,body mass index (BMI) were measured and complications were compared in two groups of type 2 diabetes patients,144 cases with fatty liver and 175 cases without it.Results  BMI,WHR,TG,FCP,24 h UALB and CRP of NAFLD group were significantly higher than those of nonNAFLD group (P＜0.01，P＜0.05）.The proportion of obesity,lipid dysmetabolism,centretype obesity,gallbladder disease and hypertension was higher in type 2 diabetes patients with fatty liver than that in without fatty liver.While the proportion of other complications were lower in group of NAFLD (P＞0.05）.Multiple stepwise regression analysis showed that TG and BMI were the mainly risk factors for patients with NAFLD.Conclusion  Lipid dysmetabolism is uniformly present in subjects with NAFLD,which is associated with insulin resistance.NAFLD is independent  from other complications of diabetes mellitus,and  it is a presentation of insulin resistance syndrome.

    【Key words】  diabetes mellitus type 2,nonalcoholic fatty liver disease，risk factors，complications

    近年来随着人们生活水平提高和生活方式改变，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)发病率日益增高。2型糖尿病（T2DM）及其伴发的高胰岛素血症、胰岛素抵抗在脂肪肝的发病中起着重要作用。本文对319例T2DM住院患者的临床资料进行回顾性分析，以期找出影响NAFLD发生的危险因素及NAFLD与糖尿病其他并发症的相关性，提早干预。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料  T2DM患者319例，男189例，女130例；年龄38～70岁，病程3～45 个月。根据有无脂肪肝分为NAFLD组（144例）和非NAFLD组（175例）。所有患者均无营养不良、原发性肝病及药物性肝病。

    1.2  方法

    1.2.1  所有患者入院时均测身高、体重及腰臀围，采静脉血测空腹血糖FPG、餐后2 h血糖2 hPG、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、低密度脂蛋白胆固醇LDLC）、空腹C肽（FCP）、餐后2 h C肽（2 h CP)、血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血肌酐（Cr)、C反应蛋白（CRP）、糖化血红蛋白（HbA1c)、24 h尿白蛋白（24 hUALB)。根据2002年WHO肥胖症诊断标准：体重指数（BMI）女≥25 kg/m2,男≥27 kg/m2。腹型肥胖诊断标准：腰臀围比值（WHR）女≥0.85，男≥0.90。

    1.2.2  C肽检测：采用酶促放大化学发光法，试剂和仪器均由Diagnosis Products Corporation (DPC)公司提供，仪器型号：IMMULITE Ⅰ型。HbA1c检测：采用美国Roche公司生产的OLYMPUS AU2700糖化血红蛋白仪及其所提供的试剂检测。正常人的参考值范围为2.8%～4.2%。采用全自动生化仪检测血脂、肝功、肾功能等。身高、体重测量：用同一标准体重磅秤，由同一人在相同情况下测得并记录。

    1.2.3  非酒精性脂肪肝诊断标准：按中华医学会肝病学分会2006年标准［１］，除外酒精、药物、妊娠所致的脂肪肝及病毒性肝炎等。

    1.2.4  所有患者入院后由眼科、心电图、肌电图和腹部彩超等专业医师检查是否伴有冠心病、高血压、脑梗死、视网膜病变、肾病等糖尿病慢性并发症。24 h UALB≥30 mg认为存在尿白蛋白排泄率增加。

    1.2.5  统计学处理：计量资料用x±s或中位数及其范围表示，计数资料用构成比或率表示。正态分布数据间比较用t检验或方差分析，两组间比较采用独立样本t检验。非正态分布数据采用非参数检验。应用Logistic回归分析考察各因素对NAFLD发生的影响。用SPSS12.0统计软件分析，P＜0.05认为差异具有显著性。

    2  结果

    2.1  两组一般情况和生化指标比较（表1）  NAFLD组患者的WHR、LDL和CRP明显高于非NAFLD组（P＜0.05），差异具有统计学意义；而NAFLD组的BMI、TG、FCP和24 hUALB明显高于非NAFLD组（P＜0.01），差异具有显著统计学意义。

    2.2  以脂肪肝为因变量，以性别、年龄、病程、生化资料、SBP、DBP、BMI、WHR、FPG、2hPG、FCP、2 h C肽、24 h UALB、CRP等为自变量进行多因素Logistic逐步回归分析，仅BMI、TG进入方程（P＜0.05）（表2）。

    2.3  两组并发症和合并症情况比较（表3）  NAFLD组患者肥胖症、中心型肥胖、高血压及胆囊病变等显著高于非NAFLD组（P＜0.05）；糖尿病视网膜病变、脑梗死、肾病等慢性并发症发生率略低于非NAFLD组，但差异无显著性（P＞0.05）。 表1  两组间基本资料比较注：两组间比较：*P＜0.05，△ P＜0.01。表2  多因素Logistic逐步回归结果自变量OR值β值标准误Wald值95%可信区间BMI表3  NAFLD组与非NAFLD组并发症和合并症比较注：两组间比较：* P＜0.05。

    3  讨论

    非酒精性脂肪肝是一种常见的慢性肝病，虽然大多数病例不会引起严重肝脏疾病，但Sheth等［2］总结NAFLD的转归发现，50%发展为肝纤维化，15%发展为肝硬化，3%发展为肝衰竭或需进行肝移植。近年来，其发病率随人们生活水平提高而不断上升，越来越引起人们重视。

    流行病学资料显示，T2DM患者中同时存在NAFLD者占21%～78%［3］，约有1/3的NAFLD患者合并2型糖尿病或糖耐量异常［4］。而Adams等［5］对420例NAFLD患者随访发现，91例出现糖尿病，96例出现血脂异常，94例出现高血压。由此可见，NAFLD与肥胖、T2DM、血脂异常以及高血压等代谢综合征相关疾病密切相关。也有人认为NAFLD是代谢综合征在肝脏中的表现［6］。代谢综合征的发病核心是胰岛素抵抗（IR）。Day等［7］“二次打击学说”认为，NAFLD发病中初次打击主要是IR，IR通过促使外周脂肪分解增加，大量FFA进入肝脏，导致肝脏对FFA氧化和利用不足，从而脂化形成TG，导致TG增加。同时肝细胞内脂肪运出能力受限，最终导致脂肪堆积形成脂肪肝。NAFLD本身又加重IR，形成恶性循环。由此可见，IR和脂代谢紊乱与NAFLD的发病密切相关。本文两组间基础资料比较发现，NAFLD组BMI、WHR、TG、LDL等均明显高于非NAFLD组（P＜0.01，P＜0.05）。Logistic逐步回归分析显示BMI及TG是T2DM并发脂肪肝主要危险因素。而对并发症的比较显示，NAFLD组肥胖症、中心性肥胖、高血压和脂代谢紊乱的发生率明显高于非NAFLD组（P＜0.05）。以上资料均表明NAFLD组患者存在更明显的肥胖和脂代谢紊乱等导致IR的疾病基础。

    C肽与胰岛素以等分子浓度由胰岛细胞生成和释放入血，其清除率慢，且不受外源性胰岛素影响，能较准确反映胰岛素分泌情况。Chan等［8］研究发现24 hUALB与IR呈显著相关。本文也将FCP和24 hUALB作为观察指标，发现NAFLD组FCP及24 hUALB均显著高于非NAFLD组（P＜0.01）。提示NAFLD患者存在空腹高胰岛素血症，且与非NAFLD组患者比较存在明显IR，与Marchesini等 ［9］研究结果相一致。

    目前，很多学者认为IR与炎症反应有关。“二次打击学说”中的二次打击主要是氧应激，反应性氧体系的产生增加导致炎症介质、细胞因子及其配体增加并活化，从而引起炎症和纤维化。由此认为炎症反应在NAFLD发病中也起到重要作用。本组资料以CRP为观察炎症反应的指标，NAFLD组明显高于非NAFLD组（P＜0.05），间接反映NAFLD是胰岛素抵抗综合征的一种表现，支持Willner等 ［１０］认为NAFLD是代谢综合征（MS）或胰岛素抵抗综合征在肝脏中的表现的说法。

    本文对两组糖尿病患者相关并发症的比较表明，NAFLD组除胆囊病变和高血压的发病率明显高于非NAFLD组（P＜0.05）外，其他均略低于非NAFLD组（P＞0.05）。说明NAFLD是独立于2型糖尿病其他并发症而存在的。这一点也支持脂肪肝并列于糖尿病是代谢综合征的一个组成部分的说法［11］。

    综上所述，BMI、TG是NAFLD发生发展的主要危险因素，2型糖尿病伴发脂肪肝患者存在着明显脂代谢紊乱和IR，且易伴发肥胖、高血压及胆囊病变。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（Thiozolidinediones,TZDs）药物能明显改善IR，保护胰岛细胞功能，纠正NAFLD患者的肝脏酶学指标及肝脏组织学病变。通过对2型糖尿病等胰岛素抵抗综合征患者进行早期生活方式及药物（TZDs、调脂药等）干预，减轻体重、控制血脂、改善胰岛素抵抗，对预防脂肪肝的发生及对病情理想控制有重要意义。

【参考文献】
  ［１］　中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性脂肪肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南［J］.中华肝脏病杂志，2006,14(3):161163.

［２］ Sheth SG,Gordon FD,Chopra S.Nonalcoholic steatoheptitis［J］.Ann Intern Med,1997,126(2):137145.

［3］ CortezPinto H,Chatham J,Chacko VP,et al.Alterations in liver ATP homeostasis in human nonalcoholic steatohepatitis:a pilot study［J］.JAMA，1999，282（17）：16591664.

［4］ Kelley DE,McKolanis TM,Hegazi RA,et al. Fatty liver in type 2 diabetes mellitus:relation to regional adiposity,fatty acids,and insulin resistance［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab,2003,285:E906E916.

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［6］　Brunt EM.Nonalcoholic steatohepatitis［J］.Semin Liver Dis,2004,24(1):320.

［7］ Day CP,James OF.Steatohepatitis:a tale of two “hits”［J］.Gastroenterology,1998,114(4):842845.

［8］ Chan JC,Tomlinson B,Nicholls MG,et al.Albuminuria,insulin resistance and dyslipidaemia in Chinese patients with nondependent diabetes［J］.Diabet Med,1996,13(2):150155.

［9］ Marchesini G,Brizi M,Bianchi G,et al.Nonalcoholic fatty liver disease:a feature of the metabolic syndrome［J］.Diabetes,2001,50(8):18441850.

［10］ Willner IR,Waters B,Patil SR,et al.Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis:insulin resistance,familial tendency,and severiry of disease［J］.Am J Gastroenterol,2001,96:29572961.

［11］ Luyckx FH,Lefebvre PJ,Scheen AJ.Nonalcoholic steatohepatitis:association with obesity and insulin resistance,and influence of weight loss［J］.Diabetes Metab,2000,26(2):98106.

作者单位：1 滨州医学院临床学院 滨州市 256603；2 滨州医学院附属医院彩超室