小剂量肝素在治疗脓毒症合并凝血功能障碍中的优势

【摘要】  目的 探讨小剂量肝素对脓毒症高凝状态的影响。方法 正常组30例，分别测其凝血酶原片段（F1+2），凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）的血浆水平取正常参考值范围；脓毒症F1+2、TAT升高患者27例，随机分为肝素治疗组(实验组)和非肝素治疗组（对照组）。27例患者均给予常规抗感染、早期目标下液体复苏等治疗，除此以外，实验组在早期给予小剂量肝素［70 U/（kg·24 h）］持续泵入。监测并记录两组治疗5 d前后F1+2、TAT水平，计算治疗前后的APACHEⅡ评分、入住ICU及呼吸机使用时间和28 d病死率。结果 实验组的F1+2、TAT治疗后较治疗前明显降低，差异有显著性（P=0.000，0.042）。对照组治疗前后F1+2、TAT无显著性差异（P=0.742，0.208）。实验组呼吸机使用天数（9.25±6.02) d及ICU住院时间（10.33±5.50) d明显短于对照组［（17.20±9.48）d,（16.20±10.03）d;P=0.045，0.036］。两组APACHEⅡ评分在治疗前差异无显著性（P=0.708），治疗后两组评分均有所降低，但实验组差异显著（P=0.027）。两组之间28 d生存率无显著性差异（P=0.643）。结论 对于处于脓毒症高凝期的患者，早期给予小剂量肝素治疗可改善患者的高凝状态，缩短住院时间及呼吸机使用时间，但未能改善生存率。

【关键词】  凝血；脓毒症；治疗

Lowdose heparin for treatment of sepsis in the hypercoagulable period

    LIU Xiaoli  Lü Changjun  WANG Xiaozhi  et al

    Affiliated Hospital of Binzhou Medical University, Binzhou 256603

    【Abstract】  Objective  To investigate the lowdose heparin in patients with sepsis of hypercoagulability.Methods  30 adults be measured the prothrombin fragment (F1+2) and thrombinantithrombin complex (TAT) level of blood plasma to estimate the reference value.27 cases of adult patients in sepsis hypercoagulable period were randomly divided into heparintreatment group（the experiment） and nonheparin treatment group（the control）.27 patients were given routine antiinfective, earlygoal fluid resuscitation treatment, while the experimental group given early use of continuous lowdose heparin ［70 U/（kg·24 h）］pump except for the conventional treatment.To monitor and record the level of F1+2 and TAT in the patients of both groups before and after 5 days' treatment, and calculate the APACHEⅡ score, the days admitted to the ICU, the use of respirator and the mortality of 28 days.Results  After the heparin treatment,F1 +2 and TAT decreased significantly with a significant difference （P=0.000，0.042）. But the control is not（P=0.742，0.208）.The days of using the ventilator（9.25±6.02) d and  admitting in ICU （10.33±5.50)d in experimental group were shorter than the control group  ［（17.20±9.48）d,（6.20±10.03）d;P=0.045，0.036］.The APACHEⅡ score in both groups has been reduced, but significant differences exist in the experimental group(P=0.027）.28day survival rates between the two groups have no significant difference（P=0.643）.Conclusion  The early lowdose heparin in the treatment of the sepsis in hypercoagulability can improve the hypercoagulable situation , lessen the length of stay, but fail to improve survival rate.

    【Key words】  coagulation，sepsis，treatment

    脓毒症是由感染引发的全身炎症反应综合征（SIRS）,而炎症反应和凝血激活的相互促进、相互影响构成了脓毒症的病理生理过程［1］。因此，是否利用抗凝剂治疗脓毒症成为研究的热点。本实验利用两项能早期反映凝血功能障碍的指标——凝血酶原片段（F1+2）及凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）在治疗前后的变化来研究在脓毒症早期应用小剂量肝素对临床的指导意义。

    1  资料与方法

    1.1  研究对象的选择及分组  不仅要求符合1992年美国胸科学会和危重病学会(ACCP/SCCM)联合会议制定的脓毒症诊断标准［2］，而且满足在入ICU后治疗前首次采血测得的F1+2、TAT均高于参考范围的高值。选取的研究对象被随机分入实验组与对照组。参考范围的设定为取健康成年人30例（来自我院门诊健康查体人员）测定F1+2，TAT。

    1.2  排除标准  ①妊娠或哺乳期妇女；②年龄﹤16岁或﹥70岁；③正在接受或需要抗凝治疗的栓塞性疾病者或需行血液或腹膜透析的慢性肾衰患者；④有严重的慢性肺、肾、肝疾病者；⑤有肝素应用的禁忌证：有先天性出血性疾病或有出血倾向者；⑥入选研究28 d内有严重头部外伤史、颅内手术或中风史；或有大脑动静脉畸形、脑动脉瘤或中枢神经系统广泛受损史。

    1.3  研究方法

    1.3.1  治疗方案：实验组给予肝素70 U/(kg·24 h）持续泵入，应用5～7 d，并根据APTT调整输入速度与剂量。对照组用同等剂量的生理盐水持续泵入。除此以外，两组研究对象均按Sepsis集束化治疗指南进行同样的治疗。

    1.3.2  标本及数据采集:在研究对象治疗后第5天采集静脉血，制成血浆,离心并冻存。同时记录并计算两组研究对象治疗前后的急性生理学及慢性健康状况评分（APACHE～Ⅱ评分）、呼吸机使用天数、ICU住院时间以及28 d死亡率。

    1.4  试剂与仪器  F1+2，TAT试剂盒采用美国ADL公司生产的双抗夹心酶联免疫分析试剂盒，操作严格按照试剂盒说明书进行。酶标仪型号为奥地利生产的Anthos2010。APACHEⅡ评分所用的实验室指标由本院中心实验室协助完成。

    1.5  统计学处理  应用SPSS11.5进行统计学处理，数据以x±s表示。两独立样本之间进行比较用F检验及t检验，组内治疗前后比较应用t检验。方差不齐时，应用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为有显著意义。

    2  结果

    2.1  一般资料  2008年3月—10月收住我院ICU病房的27名脓毒症高凝期成年患者，其中男性15例(55.6%),女性12例(44.4%),年龄范围(47.9±14.8)岁。包括急性胰腺炎1例，脾切除后胰瘘1例，肠系膜栓塞并肠坏死1例，胆石症2例，原发性腹膜炎2例，肠道破裂并腹腔感染3例，多发伤7例，急性肺损伤或肺部感染10例。经随访28 d存活者16例(59.3%),死亡11例(40.7%)。

    2.2  实验组与对照组APACHEⅡ评分及凝血活化指标分析

    2.2.1  在治疗前，两组的APACHEⅡ评分无显著性差异（P=0.708）。但实验组的APACHEⅡ评分在治疗前后差异有统计学意义（P=0.027），见表1。表1  两组治疗前后APACHEⅡ评分比较注：*代表两组均数比较P＞0.05，差异无显著性，

    2.2.2  在治疗前，两组患者的F1+2及TAT均明显高于正常组（P均＜0.05），但两组间两指标的水平无显著差异，P值分别为0.639、0.739。比较每组内治疗前后的效果，实验组两项指标在治疗前后差异显著，P值分别为0.000、0.042，对照组P值分别为0.742、0.208，见表2。    表2  肝素治疗组与对照组凝血活化指标分析比较表示组内治疗前后比较P＜0.05

    2.3  机械通气时间、ICU住院时间及28 d死亡率的比较  实验组患者平均ICU住院时间和呼吸机使用天数为10.33 d和9.25 d，明显低于对照组（17.20 d和16.20 d），差异有显著性（P=0.036，0.045）。因有患者放弃治疗或要求转普通病房，经随访28 d死亡率分别为实验组33.3%（3/9）、对照组36.4%（4/11），实验组未见明显优势。

    3  讨论

    过去认为，凝血机制障碍或弥散性血管内凝血（DIC）是脓毒症晚期的并发症，而近来动物及临床研究证实凝血障碍贯穿于脓毒症整个病理过程，是脓毒症发生、发展及预后的关键环节之一［3］。Gando等［4］指出对于脓毒症患者的高凝状态不仅要早期诊断而且要早期治疗。F1+2及TAT是机体凝血功能障碍出现最早的指标，称为凝血活化指标，两者常用来协助诊断前DIC状态。因此，两者的升高就意味着高凝状态，使血栓形成的危险性增加［5］。

    国外有3项大规模多中心临床试验研究观察了凝血激活抑制物在脓毒症中的疗效，其中证实组织因子途径抑制剂（TFPI）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、重组人活化蛋白C（APC）在动物脓毒症模型中具有保护作用，可抑制凝血和炎症反应。但Ⅲ期临床试验结果显示只有重组人APC 能显著降低血浆D二聚体、IL6 水平及28 d病死率［6］。但是重组APC价格昂贵恐怕使多数患者难以接受，Cornet等［1］指出肝素（类肝素样物质)或许就能发挥与活化蛋白C相同的抗凝及抗炎作用，并且肝素具有价廉、易获取的优点［7］。肝素是一种呈线形的天然酸性黏多糖，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和血管内皮细胞中更为丰富。它能加速活化凝血因子的灭活，尤其是因子Xa和凝血酶。还能与血中ATⅢ结合，作用于凝血活酶，并抑制凝血因子Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ的活化，阻止血小板释放ADP、PF3 而影响血小板聚集，从而产生强大的抗凝作用［8］。而抑制因子Xa所用的肝素剂量远比灭活凝血酶要低得多,故低剂量肝素的效用就是依赖这种机制来预防血栓形成的［1］。而且有动物研究证实肝素可以直接或通过抑制凝血酶间接抑制前炎症因子的产生与释放，同时还使内皮素的产生减少；从基因水平抑制内皮细胞和单核细胞前炎症因子基因的表达，甚至调节没有抗凝作用的类肝素样物质的抗炎能力［8］。但至今仍缺乏临床实验来证实肝素在脓毒症患者中的治疗价值。

    本研究中的研究对象在治疗前血浆的F1+2、TAT水平均高于正常组（P＜0.05），在给予小剂量肝素治疗后，两者均出现显著降低（P＜0.05）。这是因为肝素通过抑制因子Xa而减少凝血酶的形成，而F1+2这个随凝血酶原在因子Xa作用下转化为凝血酶时裂解掉的活性多肽就成了直接反应凝血酶生成的标志，因此会降低；凝血酶生成减少将导致TAT也出现降低，这与本实验中治疗后两者的降低一致。但有文章提出小剂量肝素应用后会出现短暂的凝血激活，会使F1+2、TAT有短暂的升高而后降至正常［5］。或许这个时间点出现在本实验研究时间点以外，我们将有其他试验去证实这个变化趋势。之前有实验指出肝素除了抗凝作用外，还有抗炎活性［8］及免疫调节作用［7］。这就更好解释了肝素的应用不仅使患者APACHEⅡ评分降低，死亡风险降低，而且减少了ICU住院时间及呼吸机使用时间。

    综上所述，在脓毒症早期合并凝血功能障碍时给予小剂量肝素干预治疗，可以改善脓毒症患者的高凝状态，降低APACHEⅡ评分，减少患者ICU住院时间及机械通气时间，但未能降低28天死亡率。或许这与我们病例数少有关，我们将继续搜集临床病例资料，希望能给临床工作带来一定的指导意义。

【参考文献】
  1］ Cornet AD, Smit EG, Beishuizen A,et al.The role of heparin and allied compounds in the treatment of sepsis［J］.Thromb Haemost，2007，98(3):57986.

［2］ American College of Chest PhysiciansSociety of Critical Care Medicine Consensus Conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis［J］.Crit Care Med,1992，20(6): 864874.

［3］ Clemens F,Christian JW.Effects of anticoagulant strategies on activation of inflammation and coagulation［J］，Expert Opin　Biol　 Ther，2007，7(6):855870.

［4］ Gando S, Saitoh D, Ogura H,et al.Natural history of disseminated intravascular coagulation diagnosed based on the newly established diagnostic criteria for critically ill patients:Results of a multicenter, prospective survey［J］.Crit Care Med,2008，36:145150.

［5］ Lothar Thamas.主编．朱汉民等译．临床实验诊断学：实验结果的应用和评估［M］.上海：上海科学技术出版社，2004：525601.

［6］ Bernard GR,Vincent JL,Laterre PF,et al.Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis［J］.N Engl J Med,2001,344：699709.

［7］ Robertson MS. Heparin: the cheap alternative for immunomodulation in sepsis［J］? Crit Care Resusc，2006，8(3):235238.

［8］ Wiedermann CJ.Molecular mechanisms underlying the role of antithrombin in sepsis［J］.Critical Care,2006,10:209.

作者单位：滨州医学院附属医院 滨州市 256603