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【摘要】 目的 观察由奥沙利铂（OXA）、亚叶酸钙（CF）和氟尿嘧啶（5-Fu）组成的FOLFOX6方案治疗晚期胃癌的疗效和毒副反应。 方法 45例晚期胃癌患者均经细胞学或病理学检查证实，TNM均为IV期，接受奥沙利铂100mg/m2和亚叶酸钙400/m2（2h静脉注射），而后5-Fu 400mg/m2（10min静脉推注）及5-Fu 2400mg/m2（46h持续静脉输注），每14d重复1次。 结果 45例患者共完成236个周期化疗，平均5.2个周期，CR2例，PR17例，总有效率（CR＋PR）42.2%（19/45）。中位随访期、肿瘤进展时间和总生存期分别为12.0、5.6、9.3个月，1年生存率36.5%，Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少的发生率为8.9%、8.4%、1.7%，没有发生中性粒细胞减少性发热。Ⅲ度外周神经病变发生率为7.7%。 结论 由奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙组成的FOLFOX6方案对于晚期胃癌疗效好且相对安全，值得进一步研究和积极应用。
【关键词】 晚期胃癌 奥沙利铂 亚叶酸钙 5-氟尿嘧啶 持续静滴
胃癌在我国发病率高，早期诊断率低，术后复发，转移率高，化疗是治疗晚期胃癌的主要手段之一。近年来，随着新药、新的化疗方案不断涌现，使晚期胃癌的疗效明显提高，毒副反应也减轻。自2003年10月～2006年3月，我们采用奥沙利铂（OXA）、亚叶酸钙（CF）和5-氟尿嘧啶（5-Fu）组成的FOLFOX6方案治疗晚期胃癌45例，取得了较好的疗效，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料 45例晚期胃癌均经病理学或细胞学确诊，其中男性31例，女性14例，年龄22～75岁，中位年龄61岁。病理类型：未分化腺癌8例，低分化腺癌15例，管状腺癌8例，粘液腺癌7例，印戒细胞癌5例，未分化癌2例。初治34例，复治11例，复治患者曾接受过ELF、EAP方案化疗，但末次化疗时间均大于1个月且疾病进展。TNM分期均为Ⅳ期，KPS评分均≥60分，预计生存时间≥3月。转移部位：肝转移15例次，淋巴结转移14例次，腹腔转移10例次，肺转移6例次，骨转移6例次，其它部位转移9例次，其中≥2个单位转移者13例次，合并上消化道梗阻3例。化疗前患者的血常规、肝功能、肾功能、心电图及心功能均基本正常，无其它化疗禁忌。
1.2 化疗方法 OXA 100mg/m2，第1d，静滴2h；CF 400mg/m2，第1d，静滴2h；5-Fu 400mg/m2，第1d，10min静推，继以5-Fu 2400mg/m2加入适量生理盐水中持续静滴46h，第1d。14d为1周期。化疗前均给予5-HT3受体拮抗剂止吐，如果化疗后出现Ⅲ度以上粒细胞缺乏给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗，及其它对症支持治疗。45例患者共完成236个化疗周期，平均5.2个周期。所有病例完成4个及4个以上化疗周期后评价疗效。
1.3 疗效评价标准 疗效评价按WHO标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）；有效率（RR）为CR＋PR率，毒性评价按WHO抗癌药物毒性反应分度标准分为0～4级，肿瘤进展时间（TTP）：自开始治疗起至肿瘤出现复发或进展的时间；生存期（OS）：从开始化疗起至死亡或末次随诊时间。
2 结果
2.1 近期疗效 45例均可评价，共完成236个周期化疗，平均5.2个周期，获得CR 2例，PR 17例，SD 16例，PD 10例，总有效率（RR）为42.2%（19/45）。
2.2 远期疗效 随访45例患者，总结时，31例死亡，14例仍存活，中位TTP 5.6个月（3～30个月），中位OS 9.3个月（3.5～38个月），1年生存率36.5%。
2.3 毒副反应 本组可评价毒性反应病例45例，共236个周期，Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少发生率为8.9%，Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率8.4%，Ⅲ～Ⅳ度血红蛋白减少发生率7.2%，Ⅲ～Ⅳ度血小板减少发生率1.7%，非血液学毒性较轻微，主要有恶心、呕吐、口腔炎、腹泻、脱发和周围神经毒性，其中Ⅲ、Ⅳ度呕吐发生率2.1%，Ⅲ、Ⅳ度腹泻发生率1.7%，Ⅲ、Ⅳ度周围神经毒性7.7%，见表1。
3 讨论
胃癌对化疗相对敏感，对于无法手术切除的胃癌或术后转移性胃癌患者，化疗已经成为重要的治疗手段。FAMTX、EAP等第一、二代胃癌化疗方案因缓解期短、毒副反应严重现已很少使用，胃癌的化疗已进入追求高肿瘤缓解率和低治疗毒性的时代。FOLFOX6方案作为一个疗效较好，毒性低的方案广泛应用于晚期胃癌。2002年Artru P，Chao Y和金懋林教授作了FOLFOX6方案治疗晚期胃癌的临床研究［1］，有效率在42.5%～55.2%之间，TTP为5～6个月，MST 8～8.5个月。主要毒性为骨髓抑制、胃肠道反应及神经毒性，严重不良反应低。
表1 FOLFOX6方案治疗236周期的毒性反应（略）
奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，在临床实验中已证实其对不同类型肿瘤均存抗癌作用，其胃肠道反应，肾毒性均明显低于顺铂，且与5-Fu有协同作用［2］。5-Fu单药治疗胃癌的有效率约20%，5-Fu是典型的时间依赖性抗代谢药，主要作用于S期细胞，其半衰期很短。仅15～20min，一般认为改为持续输注能长时间维持有效血药浓度，可以持续作用于更多的S期肿瘤细胞，疗效提高，且毒副作用较轻［3］。亚叶酸钙（CF）作为5-Fu增效剂，与5-Fu合用可增加其抗癌活性，我们应用由奥沙利铂、5－氟尿嘧啶和亚叶酸钙组成的FOLFOX6方案治疗晚期胃癌45例，有效率为42.2%，中位肿瘤进展时间为5.6个月，中位生存期9.3个月，与文献［4］报道结果相近。
FOLFOX6方案毒副反应轻微，主要有血液学毒性，恶心/呕吐，腹泻和外周神经毒性。其中Ⅲ～Ⅳ中性粒细胞减少8.4%，但未见中性粒细胞减少性发热。Ⅲ或Ⅳ度的血小板减少、贫血、腹泻发生率亦较低。由奥沙利铂引起的外周神经毒性发生率较高为50.4%，Ⅲ度占7.7%，发生Ⅲ度外周神经毒性的2例病人生存期达26个月和38个月，分别接受含奥沙利铂方案化疗20次和28次，停用奥沙利铂3个月和4个月后，外周神经毒性减轻至Ⅰ度。发生Ⅲ度呕吐反应2例患者，停用奥沙利铂换用其它非铂类化疗药物未再发生恶心呕吐、考虑为个体差异对铂类高度敏感所致。仅有Ⅰ度脱发，明显比含蒽环类或依托泊甙方案的发生率低。整组病例无化疗相关死亡病例。
FOLFOX6方案治疗晚期胃癌有较好的疗效，且安全性良好，病人易耐受，尤其对年老、身体状况较差的患者，是一种值得推广使用的方案。
【参考文献】
［1］ 金懋林.化学治疗的发展与运用，奥沙利铂联合LV5FU治疗晚期或转移性胃癌的多中心研究［J］.中华肿瘤杂志，2003，25（2）：174.
［2］ Raymond E，Chaney SG，Taama A，et al. Oxalipcatin a review of preclinical and clinical studies［J］.Ann Oncol, 1998, 9,(10):1053～1071.
［3］ 周际昌. 实用肿瘤内科学［M］.第2版.北京:人民卫生出版社，2003.
［4］ Kim DY，Kim JH，Lee Sh，et al. Phase Ⅱ study of oxalipatin ，5－fluorouracil and Leucovorin in previously platinum-treated patients with advanced gastric cancer［J］.Ann Oncol，2003，14（3）：383～387.
作者单位：奉化市人民医院,浙江 奉化 315500.