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【摘要】 目的 了解人用无佐剂地鼠肾纯化狂犬疫苗免疫接种后不良反应发生情况，评价其安全性。 方法 对410例狂犬病毒暴露者全程5针免疫接种后发生的不良反应追踪观察，按局部、全身、胃肠道反应进行记录。 结果 局部反应、全身反应、胃肠道反应发生率低，依次为8.04%、6.83%、1.21%，反应轻微，以疼痛、全身乏力、局部红肿等轻症症状为多见，且持续时间短。 结论 人用无佐剂地鼠肾细胞纯化狂犬疫苗安全性高。
【关键词】 无佐剂人用地鼠肾纯化狂犬疫苗 不良反应 狂犬病
我国人用狂犬疫苗经历了4次技术革命：从羊脑组织疫苗，地鼠肾疫苗（淡苗、浓缩苗），地鼠肾纯化疫苗（佐剂、无佐剂）到Vero细胞纯化疫苗(液体、冻干)。其中羊脑组织疫苗因人体接种后多发严重变态反应而淘汰。70年代开始研制地鼠肾细胞培养疫苗，1980年后取代羊脑组织疫苗，虽然反应较羊脑组织疫苗小，但其易污染、效价低、稳定性差。1995年后为提高疫苗效价制成浓缩苗（加入氢氧化铝佐剂），但人体副反应更为强烈，也于2001年遭淘汰，而被地鼠肾纯化疫苗取代。地鼠肾纯化疫苗虽然经过纯化工艺，副反应减少减轻，但仍含有氢氧化铝佐剂。氢氧化铝佐剂对狂犬病的暴露后接种，导致不良反应增多。因此，国家食品药品管理局已要求各生产企业在2005年6月30日前停止氢氧化铝佐剂人用狂犬病疫苗的生产，转为研制无佐剂地鼠肾细胞纯化疫苗和Vero细胞纯化疫苗，目前我国市场上仅流通此两种狂犬疫苗，但后一种价格较昂贵。
为了解无佐剂地鼠肾纯化狂犬疫苗不良反应的发生情况，评价无佐剂狂犬疫苗临床使用的安全性，探讨新型先进人用狂犬疫苗的使用前景，现对410例暴露后全程免疫接种5针的人群进行了观察。
1 材料与方法
1.1 材料 来自2007年9～12月被动物致伤，前来海口市疾病预防控制中心预防接种门诊接种人用狂犬疫苗的人群发生不良反应情况的记录。选择被可疑疯动物咬伤、抓伤，全程5针在本门诊接种，患者或其家长（监护人）愿意配合调查，具有主诉能力，年龄4岁以上的暴露人群。未接种全程者、中途失访者予以排除不计。疫苗为北京福尔生物制品公司生产的无佐剂人用地鼠肾纯化狂犬疫苗，批号为：2006050302，有效期：200706。疫苗效价：≥2.5IU/ml。
1.2 方法
1.2.1 免疫程序 按第0、3、7、14、28d 5针全程接种法。
1.2.2 接种部位和途径 按说明书于上臂三角肌内中部肌肉注射，细儿在大腿外侧中部肌内注射，注射后观察15min后再离开。
1.2.3 调查观察内容 于每一针接种后现场、24h、48h观察，调查患者或患者家长（监护人），登记人体不良反应，反应较严重者，随时追踪观察，并按以下可能出现的反应及出现的时间进行记录：局部反应（接种部位红肿、硬结、瘙痒、疼痛、发麻、淋巴结肿大、化脓、局部过敏或其他）、全身反应（发热、全身乏力、头晕、头痛、全身不适、超敏反应，皮疹如荨麻疹、斑疹及丘疹或其他）、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻或其他）、超敏反应（过敏性休克、过敏性紫癜、血管神经性水肿、过敏性肾炎或其他）。判断标准依据《计划免疫学》。
2 结果
2.1 局部反应 发生局部反应33例,其中红肿5例，弱反应（直径0.5～2.5cm）4例，中反应1例（直径2.6～5.0cm）,无强反应；硬结4例，瘙痒8例；疼痛12例，为轻微痛，接种48h后疼痛减轻或消除；注射部位感觉发麻的2例，局部过敏反应2例，经局部及口服抗过敏药物治疗1周后痊愈。
2.2 全身反应 发热4例，3例为弱度，1例为中度，以治疗退热后均未再次发热；全身乏力13例，头晕5例，全身不适6例。
2.3 胃肠道反应 恶心5例，未超过接种后12h。
2.4 不同免疫针次出现的反应 副反应率以第2针、第3针为高，所有不良反应中以乏力（占总反应频数的19.6%）、疼痛（占总反应频数18.1%）、红肿（占总反应频数的7.5%）、瘙痒（占总反应频数的12.1%）为多见，见表1。
3 讨论
以往的原代地鼠肾细胞狂犬疫苗含有氢氧化铝佐剂，不断有反映说接种后出现较多轻重不一的不良反应，重者使个别受种者不能耐受，以致无法完成全程免疫，影响免疫效果。地鼠肾细胞浓缩狂犬疫苗（含AL(OH)3）接种后发生的不良反应以注射部位极痛、瘙痒、红肿、硬结相当严重［1］，20%～30%受种者不能完成全程5针疫苗的免疫［2］。免疫后超敏反应发生率高（铝佐剂能使机体增加IgE抗体的产生，IgE与超敏反应有关）。局部注射后的疼痛和触痛也与AL(OH)3有关［3］。使用铝佐剂的人群10年后如果再次接触铝佐剂，引起不良反应比同样疫苗不含佐剂的人群更多［4］。原因在于疫苗厂家采用原苗3～５倍的浓缩工艺，这种未经纯化的浓缩疫苗，抗原量虽然增加了，达到效力指标要求，但由于非特异性抗原物质也随之倍增。现在普遍认为，氢氧化铝佐剂除引起超敏反应和疼痛外，还可以增加无菌化脓的发生率，导致其他不良反应增多，延缓狂犬抗体的产生。我国淘汰地鼠肾细胞浓缩疫苗后随后利用层析技术提纯生产的精制(或纯化)狂犬疫苗，显然含有的非特异抗原大大减少，不良反应发生率及程度大为减少、减轻。但基于技术限制及工艺需要，精制（纯化）狂犬疫苗仍保留了佐剂AL(OH)3，导致疫苗不良反应仍时有发生。
表1 用无佐剂地鼠肾狂犬疫苗接种不同针次不良反应频数（略）
研究发现，无佐剂的狂犬病疫苗,50%的接种者7d就产生抗体,14d抗体产生率达到100%。含氢氧化铝佐剂的狂犬病疫苗较无佐剂狂犬病疫苗免疫人体后中和抗体的产生晚7d左右。狂犬病疫苗的暴露后免疫是一种应急使用，抗体的产生越早越好。因此，氢氧化铝佐剂对狂犬病的暴露后治疗十分不利。另据报道，使用了丹麦Statens血清研究所生产的氢氧化铝吸附的百白破疫苗，导致546例注射部位出现顽固性硬结性瘙痒的严重不良反应。其中77％的不良反应病例经皮肤试验确认为对氢氧化铝过敏［5］。
因此，2004年12月的人用狂犬病疫苗质量工作会议上，国家食品药品管理局已要求各生产企业在2005年6月30日前停止氢氧化铝佐剂人用狂犬病疫苗的生产。
本次通过现场人体反应观察，发现局部反应、全身反应和胃肠道反应程度轻微，持续时间短暂，不需住院治疗，仅经简单治疗或不用治疗自行缓解消除、痊愈。受种者均能轻松耐受，除3例（未计入本次观察）特殊情况外（2例出发到外地、1例注射第2针后认为非动物咬伤主动要求停止接种），其余观察对象均完成全程5针免疫。说明所用疫苗安全性极高。引起疫苗的不良反应因素多样复杂，除与疫苗成份有关外，可能与接种技术如接种部位的选择、肌注深浅，是否摇匀，注入速度以及是否忌酸辣、浓茶、咖啡等刺激性食物、激烈运动等亦有关联。
若接种疫苗后不良反应发生率高、人体反应强烈，暴露者往往不能坚持完成全程免疫接种，就有可能使狂犬病的发生埋下隐患，无佐剂疫苗的投产多少解决了部分问题。
目前我国人用狂犬疫苗的以国产疫苗为主，均未含Al(OH)3，其中纯化vero细胞狂犬疫苗是我国近年投产的、WHO推荐使用的高质量疫苗，具有安全性和免疫效果好、能大规模工业化、自动化生产，各批质量稳定，抗体维持时间长；但是也有不足，如设备的一次性投资较昂贵，生产周期长，产量有限，还不能完全满足国内市场需要，而且价格昂贵，零售价300元/人份。而原代地鼠肾细胞培养疫苗（PHKCV）系我国自主研制的疫苗，是过去乃至现在我国仍使用、产量大的疫苗，缺点是原料地鼠难以达到清洁级，所以其存在的外源因子污染难于控制，但价格相对低廉，零售价160元/人份，除我国外其他大多数国家已不再使用。在我国，因后者价格低廉，普通老百性易于承受。
但是狂犬疫苗总的发展趋势是，随着冻干纯化vero细胞苗产量的增多，以安全性和免疫效果好、免疫效果长的冻干纯化vero细胞苗主导市场，液体纯化vero细胞苗和地鼠肾细胞苗将逐渐淡出市场。
【参考文献】
［1］ 谢广中，刁连东.狂犬疫苗的接种反应［S］.免疫接种的反应和和处理,2001,358～359.
［2］ 迮文远.狂犬病的预防［M］.计划免疫学,2001,578.
［3］ 张延龄，张晖. 狂犬病疫苗［M］.疫苗学,2004,36.
［4］ 张延龄，张晖. 疫苗的剂型、配伍、佐剂的传递系统［M］.疫苗学,2004,614.
［5］ 吴江平.狂犬病科普知识［M］.狂犬病防治技术规范批导手册,2006,185.
作者单位：海口市疾病预防控制中心，海南 海口 570102.