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【摘要】 目的 观察妈富隆联合延长氯米芬（CC）服药时间或妈富隆联合低剂量FSH-HP开始促排卵方案治疗耐CC多囊卵巢综合征（PCOS）不孕的临床效果。 方法 选择耐CC的PCOS伴不孕的患者32例，73个治疗周期，随机分为2组。A组：妈富隆＋CC组，16例，38个周期；B组：妈富隆＋FSH-HP组，16例，35个周期。全部患者先用妈富隆治疗2个月并测定治疗前后血清性激素、卵巢体积和窦卵泡数。然后连续促排卵治疗3个周期，停药后比较A组和B组的周期排卵率、妊娠率、卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率和多胎率以及流产率。 结果 妈富隆治疗后血清LH、FSH、LH/FSH、T、E2、PRL水平，双侧卵巢体积、窦卵泡个数均较治疗前明显下降（P<0.01）。A组和B组周期排卵率分别为81.6%和91.4%、周期妊娠率分别为31.6%和42.9%、周期OHSS发生率分别为7.9%和2.9%、流产率分别为16.7%和13.4%、多胎率分别为16.7%和6.7%，A组和B组各相应的率间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 对耐CC的PCOS不孕患者，先行妈富隆前期治疗再用延长CC服药时间或低剂量FSH-HP开始促排卵治疗均能提高卵巢对促排卵的反应性，可以获得较高排卵率、妊娠率和较低OHSS、多胎妊娠的发生率，均是有效的促排卵方案。
【关键词】 妈富隆;氯米芬抵抗;多囊卵巢综合征
Clinical observation on the effect of mawelon on infertility in women with Clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome.
SUN Jing, QI Guo-hua, XIONG Xiao-ying, et al.
（Shekou People’s Hospital of Shenzhen, Shenzhen 518067, Guangdong, P. R. China）
Abstract：Objective To observe the clinical effects of marvelon combined with extended clomiphene citrate （CC） or marvelon combined with low dosage FSH-HP （metrodin-HP） on infertile women with clomiphene-resistant to polycystic ovary syndrome （PCOS）. Methods There 32 infertile women with CC-resistant to PCOS were randomly divided into group A consisted of 16 cases and treated with marvelon plus CC for 38 cycles Group B consisted of 16 cases and treated with marvelon plus FSH-HP aldo for 35 cycles. Before given ovulation induction drugs, all women were treated with marvelon for 2 months and the level of sexual hormone, ovary size and the ovary antral follicle counts before and after therapy were determined. Ovulation was induced after 3 induction cycles, the rates of ovulation per cycle, pregnancy per cycle, OHSS occurrence per cycle, multipregnancy and abortion were determined and analysed. Results The levels of serum LH, LH/FSH, T,E2, PRL, bilateral overy sizes and antral follicle counts were significantly increased （P<0.01）. The ovulation rates,pregnancy rates, OHSS occurrence rates per cycle, abortion rates and multipregnancy rates in group A and B were 81.6% v.s. 91.4%, 31.6% v.s. 2.9%, 7.9% v.s. 2.9%, 16.7% v.s. 13.4% and 16.7% v.s. 6.7%, respectively, without showing significan difference bewtween group A and B （P>0.05）. Conclusion Pretreatment with marvelon followed by treament with extended CC or low dosage FSH-HP is a effective ovulation induction protocol for treatment of infertile women with CC-resistant to PCOS. It can not only improve the ovarian response to ovulation induction but also induce higher ovulation, thus enhanc the pregnant rate, reduce OHSS and multipregnancy occurrence rate.
Key words：Marvelon； Clomiphene-resistant； Polycystic ovary syndrome
氯米芬（Clomiphene citrate, CC）是多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）一线促排卵药，排卵率高达70％～80％，但妊娠率低至30％～40％，即使增大剂量仍有10％～20％存在CC抵抗，属难治性或耐氯米芬PCOS［1］。对于这些耐CC的患者，通常采用各种超促排卵方案，但均存在发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）和多胎妊娠的高风险问题。本院用口服妈富隆联合延长CC服药时间或低剂量FSH-HP开始促排卵方案治疗耐CC的PCOS不孕症取得了很好的临床疗效，现将观察结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 选择2003年8月～2005年10月在深圳市蛇口人民医院确诊为耐CC的PCOS患者32例，共73个治疗周期。不孕年限2～10年，平均5.3年，年龄22～37岁，平均28.4岁。32例患者随机分成A组：口服妈富隆+CC，共16例，38个治疗周期；B组：口服妈富隆+ FSH-HP，共16例，35个治疗周期。
1.2 耐CC的PCOS诊断标准 全部病例均符合以下所有标准： ①临床表现为月经稀发或闭经、多毛、痤疮及不孕; ②B超监测卵巢多囊性改变呈“项链征”，每侧卵巢至少有10个以上的卵泡且直径小于或等于8mm; ③血睾酮>2.5nmol/L或LH/FSH.>2; ④CC抵抗，指经CC治疗至少3个周期常规剂量（50～100mg/d，共5d），和至少有一个周期大剂量（150mg/d，共5d）仍无优势卵泡（最大卵泡直径>14mm）发育促排卵失败［1］; ⑤经子宫输卵管造影（HSG）或腹腔镜检查（LSC）证实两侧输卵管通畅且男方精液检查正常; ⑥近2个月内未用过激素类药物且肝肾功能正常。
1.3 用药方法 妈富窿从自然月经周期或撤退性出血第1d开始，每日1片连续服用21d，连续服用2个月。停止服用妈富隆后第1个月经周期的第3d开始，A组：每晚服CC 50～100mg，连续5d；B组：每天肌内注射FSH-HP 75IU，连续5d。从月经周期第8d开始每日行阴道超声（TVS）监测，形成优势卵泡（最大卵泡直径>14mm）则停止用药，若周期第8d有卵泡生长但未形成优势卵泡者，A组则继续服用CC 50～100mg/d，B组增加FSH-HP的用量调整为每天150IU，继续监测直到卵泡成熟，即至少有一个优势卵泡大于18mm或2个优势卵泡大于17mm，然后一次性肌内注射HCG 5 000～10 000IU诱发排卵，嘱患者36h后性生活。两组连续服药超过12～14d如仍未见优势卵泡形成或原已生长的卵泡不再增大或反而缩小则停药。两组患者治疗期间若妊娠则停药，若未孕则继续行下一个促排卵周期，共行3个促排卵周期。
1.4 观察指标 ①妈富隆治疗前后采用化学发光免疫测定技术测血清性激素水平的变化（LH、FSH、T、E2、PRL）；② 服用CC和FSH-HP后用阴道超声（TVS）常规卵泡监测，形成优势卵泡后每日TVS监测和用尿LH试纸测定尿LH峰的出现时间，检查时注意观察双侧卵巢大小、卵泡生长的数目及大小以及排卵情况；③ 观察月经的改变及其它不良反应。
1.5 统计学方法 数据输入SPSS10.0软件，检测值以（x±s）表示，计量资料用配对t检验；计数资料用四格表χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血激素水平变化 服用妈富隆2个月经周期后血清LH、FSH、LH/FSH、T、E2、PRL均较治疗前明显下降，P<0.01，差异有统计学意义。见表1。
表1 32例患者服用妈富隆前后血清激素水平的比较（略）
2.2 卵巢大小及窦卵泡数变化 妈富隆治疗2个月经周期后较治疗前比较，双侧卵巢体积明显缩小、窦卵泡个数明显减少（P<0.01），差异有统计学意义。见表2。
2.3 促排卵结果 A组和B组比较，周期排卵率、周期妊娠率、周期OHSS发生率、流产率和多胎率统计学上差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.4 月经情况及不良反应 32例患者口服妈富隆期间，每个周期停药后皆有撤退性出血，月经量较治疗前有增多，痤疮有不同程度的改善，多毛无明显改变，2例患者出现sGPT升高，停药后恢复正常，治疗早期出现头晕、恶心和食欲下降5例，经对症处理1周后症状消失，乳房胀痛2例，体重增加2例；用CC和FSH-HP促排卵期间无明显不适主诉。
表2 32例患者服用妈富隆前后卵巢体积及窦卵泡数的比较（略）
表3 A组和B组患者促排卵治疗后各项指标的比较（略）
3 讨论
PCOS是育龄妇女常见的内分泌与代谢紊乱性疾病，育龄妇女发病率为4%～7%。目前已证实胰岛素抵抗（IR）及高雄激素血症与其发病密切相关。二者相互促进而形成恶性循环，是导致PCOS患者持续无排卵和对促排卵药物不敏感的病理生理基础。妈富隆为新型的甾体口服避孕药，每片含炔雌醇（EE）30μg，地索高诺铜（DSG）150μg，DSG为第三代孕激素，具有很强的孕激素受体亲和力，而雌激素样作用及雄激素样作用很弱［2］。近年来研究发现，妈富隆可作为促排卵前的预治疗，前期纠正耐CC的PCOS患者内分泌紊乱后，再采用CC或Gn促排卵，可获得较满意的临床效果［3］。研究表明，妈富隆治疗PCOS的机理主要在于以下3个环节［4］：① 其中的高效DSG可对抗雌激素，并对垂体LH的分泌产生负反馈，抑制LH的分泌，逐渐使LH下降和LH/FSH正常，减少了LH刺激卵巢的卵泡膜细胞产生的雄激素，从而减少卵巢源性的雄激素产生；②其中的少量EE还可抑制细胞色素P450，促进性激素结合球蛋白（SHBG）的合成，从而减少游离睾丸酮水平；③同时也可能是通过减少孕烯醇酮的形成或直接影响ACTH的释放，抑制肾上腺合成雄激素。由于血中高雄激素下降，打破LH与高雄激素之间的恶性循环，使血中雌激素维持一定水平，短期内改善了PCOS患者不良的内分泌激素环境，增进了卵巢对促排卵药物的敏感性与卵母细胞质量，从而获得较好的促排卵效果，不仅获得了较高的周期排卵率和周期妊娠率，而且流产率、多胎率以及周期OHSS发生率均较低。同时由于雄激素水平下降，改善了脂代谢，毛发变细减少及痤疮消失。本文资料中，经3个月经周期的妈富隆前期治疗后血清LH、FSH、LH/FSH、T、E2、PRL均有明显下降（P<0.01），表明原先耐CC的PCOS患者不良的内分泌环境逐步得到了改善，促性腺激素（Gn）分泌趋于正常。治疗后由于LH和LH/FSH比值明显下降，有效地促进了排卵，同时增加卵巢的敏感性，有利于获得高质量的卵子，患者停药后在B超监测卵泡发育情况增减药量情况下，A组用延长CC服药时间和B组用低剂量FSH-HP开始诱导排卵分别获得了81.6%和91.4%的较高周期排卵率、31.6%和42.9%的较高周期妊娠率、16.7%和13.4%的较低流产率以及16.7%和6.7%的较低多胎妊娠率。且用妈富隆后，卵巢体积明显缩小和卵泡数明显减少（P<0.01），在超排卵过程中减少了雌激素水平爆发性升高，从而降低OHSS的发生率，本文A组和B组分别获得了7.9%和2.9%的较低周期OHSS发生率。另外，本文资料表明，A组和B组各相应的观察结果率间比较差异均无统计学意义（P>0.05），说明用妈富隆预治疗停药后，只要加强促排卵监测，适时调整剂量无论是用延长CC服药时间或是用低剂量FSH-HP开始促排卵均可取得类似的促排卵效果。因此，对耐CC的PCOS不孕患者，妈富隆联合延长CC服药时间或妈富隆联合低剂量FSH-HP开始促排卵治疗均是有效的促排卵方案，均可获得较满意的临床效果。
【参考文献】
［1］ Frank S, Adam J, Mason H. Ovulatory disorders in women with polycystic ovary syndrome［J］. Clin Obstet Gynecol, 1985, 12 （3）:605.
［2］ 谭文．甾体避孕药临床研究现状［J］．国外医学计划生育分册，1999，19（50）：114～115.
［3］ 赵军招，叶碧绿，林金菊，等．耐氯米酚多囊卵巢综合征患者不孕症的治疗［J］．温州医学院学报，2005，35（2）：124～126.
［4］ Branigan EF, Estes MA. Treatment of chronic anovulation resistant to clomiphene citate （CC） by using oral contraceptive ovarian suppression followed by repeat CC treatment［J］. Fertil Steril, 1999, 71（3）:544～546.
作者单位：深圳市蛇口人民医院, 广东 深圳 518067.