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【摘要】 目的 探讨89SrCl2治疗转移性骨肿瘤的临床应用价值和特点。 方法 65例有不同程度骨痛、伴或不伴活动受限的广泛转移性骨肿瘤患者，静脉注射89SrCl2 1.48～2.22MBq／kg。随访时间最短3个月，最长2年。 结果 89SrCl2治疗后无效(疼痛无明显变化，活动能力无改善)10例，占15.4％；有效(疼痛明显减轻，活动能力有改善)48例，占73.8％；显效(疼痛基本消失，活动能力明显恢复)7例，占10.8％。总有效率为84.6％。疗效发生在89SrC12治疗后1～42d(大多在14d内)，疗效维持56d～11个月以上(大多数为4～8个月)。部分患者复查骨显像显示，原异常浓聚影明显缩小、减少和(或)消失。69.8％患者在接受89SrCl2治疗后的4～6周白细胞和血小板计数有轻、中度下降，46.5％曾下降至正常水平以下。经对症处理后，大多数患者在3～6个月内，1/3的患者在7～9个月内，个别患者在1年左右恢复到治疗前水平。血象的变化与疗效无明显相关性。 结论 89SrCl2可以安全、有效地缓解骨转移癌所致疼痛，大多数患者的生活质量有所改善，部分患者病灶缩小或消失。
【关键词】 89SrCl2 转移性骨肿瘤 治疗
Analysis of therapeutic effect of 89SrCl2 on metastatic bone tumor.
CUI Xue-jun, LIU Zeng-li, YANG Yi.
（Nantong Municipal Tumor Hospital, Nantong 226361, Jiangsu, P. R.China）
Abstract：Objective To evaluate the clinical value of 89SrCl2(Ke xing Inc，Shanghai) as a palliative therapy modality for cancer patients with bone metastasis． Methods In 65 cancer patients with painful limitation of movement due to bony metastasis，a dose of 1.48～2.22 MBq/kg(40～60uCi／kg)iv infusion of 89SrCl2 was given．And a follow-up of from 3 months to 2 years was performed. Results There no improvement in pain and life quality was observed in 10 patients (15.4％), mild –to- moderate improvement(moderately effective) was observed in 48 patients(73.8％)，marked effectiveness was observed in 7 patients(10.8％)． The palliative effect could last for about 56 days to 11 months．Repeated bone scanning of some patients showed that the metastatic foci in the bone became smaller or even disappeared gradually after the administration of 89SrCl2.Approximately 51.5％ of patients experienced grade I～Ⅲ bone marrow depression attributable to 89SrCl2，which would return to the pre-treatment level within 3～6 months. Conclusion 89SrCl2 is effective and safe for the relief of bone pain and improvement ofquality of life in cancer patients with painful bony metastases．
Key words：89SrCl2； Bone neoplasms/therapy； Bone neoplasms/metastasis
人体各系统的恶性肿瘤至晚期时有20％～70％发生骨转移，恶性肿瘤发生骨转移后，约60％～70％出现剧烈疼痛，严重影响患者生活质量，89SrCl2是一种用于转移性骨肿瘤所致疼痛的姑息治疗的放射性药物，1941年首次被用于前列腺癌骨转移患者，获得较好的疗效。但大量的临床应用是在20世纪70年代中后期开始的。我科自2004年3月～2005年12月采用氯化锶(89SrCl2)治疗65例多发性骨转移癌患者，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 65例骨转移癌患者中，男43例，女22例；平均年龄60.1(35～88)岁。肺癌21例，前列腺癌17例，乳腺癌8例，鼻咽癌4例，其他癌症13例，原发灶不明2例。本组患者病程从原发病到初诊8年不等，多数患者为2个月～4年。全部患者均经骨显像、X线骨片、CT和(或)MRI以及病理检查确诊为广泛转移性骨肿瘤，其骨转移灶经骨显像证实为异常放射性浓聚影(成骨性损伤)，有不同程度的骨痛、伴或不伴活动受限。治疗前查肝肾功能均正常，无脊椎病理性骨折或脊髓压迫症，白细胞计数>3.2×109/L，血小板>80×109/L。65例患者在接受89SrCl2治疗前1个月内和治疗后3个月内未进行过化疗，少数患者在89SrCl2治疗前后正在进行放疗，其中仅部分辐照部位为骨转移灶，这些部位未包括在本组的疗效统计范围内。
1.2 治疗方法 89SrCl2由上海科兴公司提供，其为无色澄清液体，剂量为1.48～2.22MBq／kg体重，静脉注射。1次为1个疗程，约13.8％的患者进行了第2次或多次重复治疗，重复治疗的剂量不变，间隔时间为3～11个月。
1.3 随访和疗效判断 本组患者随访时间3个月以上，除定期复查血象外，主要观察疼痛、睡眠和活动能力的改善情况。患者血液学毒性反应的判断参照WHO血液学急性、亚急性毒性反应(成人)分度标准。疗效评价分为3级：显效(3级)：疼痛基本消失，睡眠好，活动能力基本恢复正常，部分患者复查骨显像示异常浓聚影明显缩小和(或)减少；有效(2级)：疼痛明显减轻，睡眠和活动能力明显改善；无效(1级)：疼痛无明显变化，睡眠和活动能力无改善。显效和有效的病例相加为总有效病例。
2 结果
2.1 疗效分析 本组患者中，无效13例，占20.0％；有效43例，占66.2％ ；显效9例，占13.8％。总有效率为80.0％。镇痛效果(疗效)出现在静脉注射89SrCl2后24h～32d(此段时间未进行其他相关治疗)，大多数患者在5～14d内，平均为8d。疗效维持时间32d～11个月以上(一次治疗)，多数为4～10个月，平均为5.5个月。重复治疗最多达4次，疗效维持已超过4年。有12.6％ 的患者曾出现反跳痛(闪烁反应)，即静脉注射89SrCl2后2～8d(最早1例出现在静脉注射后12h)疼痛加重，持续约2～5d，以后疼痛逐渐缓解，且比治疗前明显减轻。部分患者在治疗后4～13个月骨显像显示异常浓聚影变淡、缩小、甚至消失；部分患者在治疗后3～5个月内原疼痛部位明显缓解，但不久其他部位又出现疼痛，骨显像和X线骨片证实在原病灶改善的同时又有新的骨转移灶发生。
2.2 毒副作用 89SrCl2的主要毒副作用为血液学的毒性反应。本组患者中，43例(66.2％)能按要求定期复查血常规，其中13例(30.2％)在接受89SrCl2，治疗后3个月内血象无变化；10例(23.3％)有轻度下降，但一直维持在正常范围内；15例(34.9％)可见白细胞和血小板计数呈轻度下降(I度)，大多数不经处理即可恢复到治疗前基线水平；7例(16.3％)可见白细胞和血小板计数明显下降(Ⅱ度)，经对症处理后大多数于3～6个月内恢复到治疗前水平，约1/3在7～9个月内恢复到治疗前水平；1例(2.33％)在注射89SrCl2后4～6周，白细胞计数分别下降至<2×109/L， 血小板降至<50×109/L(Ⅲ度)，经对症处理约一年后逐渐恢复到正常水平。血象的变化与疗效无明显相关性。本组有1例患者经89SrCl2治疗后有轻度的发热，1例出现胃肠道反应。所有患者均未出现感染、出血、蛋白尿、血尿、皮疹及其他过敏反应。
2.3 治疗后对社会的影响 由于β射线的射程仅2～3mm，因此用药后患者对周围环境及工作人员均无明显的辐射影响，不需进行特殊的放射防护，注射后第2d患者身体情况允许，可自由外出，不会造成公共危害。
3 讨论
癌症患者骨转移的发生率比较高，局部放疗对于局限的骨转移灶可以起到很好的姑息治疗作用，但对于广泛多发的骨转移灶，局部放疗的作用有限。89Sr在元素周期表上是位于钙(Ca)之后的2A族金属元素，进入体内几乎与Ca一样参与骨的矿物营养物质代谢并在内部浓集，是一种亲骨性核素。89SrCl2是一种亲骨性强的放射性药品，发射纯β射线，能量为1.46MeV，半衰期50.6d。静脉注射后，很快积聚在骨组织内，其在骨转移灶的聚集量是正常骨的2～30倍，一次注射4mci，一般疗效可维持3～6个月，注射后90d，其在骨转移灶内的滞留量仍可达20％～88％,89Sr所产生的射线持续对病灶照射，可以使瘤细胞死亡，瘤体缩小，骨皮质张力降低，从而对骨癌引起的疼痛具有相当好的镇痛效果，可持久地维持药效，更广泛和持久的缓解疼痛，提高患者的生活质量。89SrCl2最初是用于治疗前列腺癌和乳腺癌所致的骨痛，总有效率约75.0％～98.0％［1,2］，有10.0％～30.0％的患者疼痛完全消失。Reisfield等［3］的大规模回顾研究表明55.0％～80.0％的转移性骨肿瘤病人的骨痛经该治疗后可获得不同程度的减轻，20.0％～30.0％的病人的骨痛可完全缓解。疼痛缓解的标准是减少对止痛药的依赖、活动能力和睡眠状况改善、减少对放疗的进一步需要［4］。本组转移性骨肿瘤患者在89SrCl2治疗后，有84.6％获得明显的镇痛效果，维持时间达2个月至11个月以上，达到了改善生活质量、减少临终前痛苦的预期治疗目的，与Liepe等［5］报道基本一致。89SrCl2治疗的另一个目的是使骨转移灶缩小或消失，以缓解病情，延长患者的生命。89SrCl2发射的β射线能杀死肿瘤细胞，通过降低碱性磷酸酶和前列腺素(PSA)，达到减轻骨质溶解，修复骨质的作用。因而除了镇痛外，在部分患者中，89SrCl2还可以对骨转移灶起到治疗作用［6］。本组部分患者曾定期复查骨显像，有30.0％ 的患者随89SrCl2治疗时间的延长，异常浓聚影不断缩小、变淡和消失，临床情况也明显改善，达到了很好的治疗效果。89SrCl2也可用于治疗不伴疼痛的骨转移，以预防和延缓骨痛的发生。Porter等［4］的对比研究显示，接受安慰剂治疗的患者，发生新的疼痛部位的机率是接受89SrCl2治疗患者的2倍。Quilty等［7］研究发现，接受89SrCl2治疗的患者中，63.9％未出现新的疼痛部位；而接受局部放疗的患者中，仅41.7％未出现新的疼痛部位，这是因为89SrCl2对无疼痛表现的病灶有治疗作用，能预防和延缓骨痛的发生。但本组中有些患者经89SrCl2治疗后，在原转移病灶部位疼痛缓解的同时又出现新的疼痛部位，经骨显像和X线片证实为新生的转移灶，表明89SrCl2虽能预防和延缓骨痛的发生，但却难以预防和延缓新的转移灶的发生。这是因为若局部骨骼尚未出现成骨代谢活跃的转移性病灶,89SrCl2就不可能在该部位大量聚集和滞留而发挥治疗作用［7］。
89SrCl2的主要副作用为血液学毒性反应，部分患者在注射后4周左右出现轻度白细胞和血小板减少，在12周内即恢复到治疗前水平。亦有研究显示，极少数患者可合并急性骨髓性白血病［8］。本组约72％的患者在注射后4～6周出现轻到重度白细胞、血小板减少，与多数文献报道一致。大部分患者经对症处理后3～6个月才恢复到治疗前水平，与一般文献报道的恢复时间基本一致。Smith等［9］认为，患者白细胞>2.4×109/L、血小板>60×109/L亦可进行89SrCl2治疗。由于多数骨转移患者常交叉或合并使用化疗和放疗，对周围血象影响较大，且充分考虑国人体质，因此，我们在治疗中将适应证控制在白细胞计数>3.2×109/L和血小板>80×109/L。对于曾进行过化疗和(或)放疗而致白细胞和血小板降低的患者，应先用药物进行治疗，使其达到上述标准并稳定至少1个月后再行89SrCl2治疗。对近期进行过化疗而致血象极度抑制者，必须慎用89SrCl2治疗。89SrCl2的治疗剂量一般以1.48～2.22MBq/kg体重为宜［10］。多数学者认为，89SrCl2的治疗剂量与血液学的毒性反应相关。本组65例患者的治疗剂量范围为1.48～2.22MBq/kg，从治疗效果和毒副作用来看，此剂量是合适的。Reisfield等［3］也认为使用此剂量，89SrCl2治疗是安全、简单、便利、有效的。
Pandit-Tasker等［11］认为就目前而言，唯有放射性核素治疗是多发性转移性骨痛治疗的首选。89SrCl2可以安全、有效地缓解骨转移癌所致骨痛，使大多数患者的生活质量有所改善，部分患者病灶缩小或消失，起到了缓解病情、延长生命的作用。
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作者单位：南通市肿瘤医院核医学科,江苏 南通 226361; 苏州大学附属第二医院核医学科,江苏 苏州 215004.