点击显示 收起
【摘要】 目的 探讨肺泡蛋白沉积症（PAP）的临床特征及诊断。方法 对1例患者的临床资料进行分析并复习相关文献。结果 PAP发病呈特发性或继发于其他疾病, 病程慢性迁延,以进行性呼吸困难为主要表现，CT呈双肺毛玻璃样改变。支气管肺泡灌洗液呈“牛奶样”改变且提示细支气管及肺泡腔内充满过碘酸雪夫（PAS）阳性的无细胞颗粒状物质。结论 PAP临床表现不具有特异性，影像学检查及诊断性支气管肺泡灌洗有助于诊断，局部或全肺灌洗疗效肯定。
【关键词】 肺泡蛋白沉积症;支气管肺泡灌洗;全肺灌洗
Report of a case of pulmonary alveolar proteinosis with literature review.
LU Deng-pan.
Quhua Hospital, Quzhou 324004, Zhejiang, P. R. China
Abstract：Objective To discuss the clinical manifestations and diagnosis of a patient with pulmonary alveolar proteinosis (PAP). Methods One case of PAP was analyzed and the recent literature was reviewed. Results PAP presented a protracted chronic clinical course ,It was manifested as primary or secondary pathological changes. PAP was characterized by progressive dyspnea. Typical CT scan showed groundglass opacities and “milky” effluent from bronchoalveolar lavage fluid(BALF).The microscopic characteristics of BALF from bronchoalveolar lavage of PAP indicated the alveolar space and terminal bronchioles almost completely filled with periodic Acid Schiff (PAS)—positive surfactant. Conclusion The manifestations of PAP is not specific, image examinations and diagnostic bronchoalveolar lavege are very useful and lung lavage especially whole lung lavage is effective.
Key words：Pulmonary alveolar proteinosis; Broncho alveolar; Whole lung lavage
肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis, PAP) 是一种病因未明局限于肺部的少见病，可能与免疫缺陷、理化刺激等有关。临床表现为进行性呼吸困难、咳出大量泡沫痰、低氧血症。病理特征为肺泡腔内弥漫性无定形磷脂蛋白沉积。X线胸片多示肺部弥漫性病变。由于本病少见，临床认识不足，容易误诊、漏诊，现对我院近期收治的1例肺泡蛋白沉积症病例进行分析并复习有关文献，以期总结经验，提高认识。
1 临床资料
老年男性患者，69岁，因“咳嗽、咳痰3年余，发热伴呼吸困难2月，加重10d”入院。患者于三年前出现咳嗽、咳痰，为白色泡沫样痰，季节变化时明显。无胸痛、咯血。曾多次外院就诊抗炎治疗，症状缓解后未再重视。近两个月来出现咳嗽加重，痰量增多（每日量约100ml），为黄色粘痰，伴呼吸困难。间断发热 ，以夜间为主，体温最高达39℃，伴畏寒、寒战、大汗，未予正规治疗。近10d来上述症状明显加重，气促明显。曾在当地县医院诊断为“慢性支气管炎，肺气肿”，并住院给予抗炎、解痉平喘及对症支持治疗。上述症状无明显缓解，遂求诊于我院。急诊摄胸片以“间质性肺炎”收入呼吸内科。体重近一月减轻约十公斤。既往4年前行“双眼白内障手术”预后可，四年前患“乙肝”。既往在烟草公司工作40余年，有粉尘接触史。长期大量吸烟史（吸烟指数>400年支）。查体：T38.9℃，P120次/分，R23次/分，BP102/70mmHg,慢性病容，贫血貌，口唇发绀，浅表淋巴结未触及肿大，颈静脉无怒张，胸廓对称呈桶状，双肺呼吸音低，双下肺野可闻及Velcro啰音，心腹无异常，双下肢轻度凹陷性水肿。辅查 ：血常规示，WBC8.2×109/L.N0.82.HB97g/Ll.PLT190×109/L.离子示，k＋3.37mmol/L.Ca2+1.92mmol/L。胸部CT示：双肺纹理增多、紊乱。双肺野弥漫细条状、网状及蜂窝状影。右肺上叶后段密度增高，前缘模糊不清。提示双肺间质性病变并右肺上叶后段肺炎。（见图1～4 ）。
肺功能提示，轻度限制性通气功能障碍，气道阻力正常。动脉血气分析提示，PaO259.7mmHg.PaCO221.1mmHg.PH7.52.BE-3.1mmol/L.肝功能、腹部B超、痰培养一次、痰涂片找抗酸杆菌三次、HIV抗体均阴性。入院初步诊断：(1)间质性肺炎(2)慢性肺心病?（早期）(3)慢性呼吸衰竭（1型）(4)低钾血症。患者两次动脉血气分析均提示呼吸性碱中毒，给予面罩吸氧，但仍诉呼吸困难，遂于2006-8-25予作纤支镜明确诊断，纤支镜下左、右支气管见粘膜充血，无出血、水肿、糜烂。官腔见较多分泌物，各管腔通畅，未见狭窄及新生物。用37℃温生理盐水行支气管肺泡灌洗，支气管肺泡灌洗液(BALF)呈米汤样外观,静置数分钟后有乳白色泥浆样物质沉着。检验报告：BALF涂片中PAS染色阳性，未找到癌细胞（涂片中易见中性粒细胞，见少量核异质细胞），涂片找抗酸杆菌及癌细胞均阴性。提示：肺泡蛋白沉积症。
2 讨论
PAP是指原因不明的肺泡腔内弥漫性无定形磷脂蛋白沉积，首先由病理学家Rosen［1］1958年报道并加以描述，认为是肺组织对理化刺激的非特异性反应。国内于1965年首次报道此病，而且少有生前确诊者。其病理特征为细支气管及肺泡腔内充满过量的无定形PAS染色阳性的富磷脂蛋白样物质，导致肺通气和换气功能障碍，而正常的气道，肺泡壁或血管结构很少破坏。本病可发生于各年龄段，儿童及老人均可患病，但多见于20～50岁的成年人，男：女之比为3：1，偶可见于婴幼儿，约半数病例有家族遗传倾向。
PAP可分为“先天性”“继发性”和“获得性”3种类型［1～2］，其中超过90％以上的PAP患者属于“获得性”，病因不明，可能与粒－巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因缺陷及存在抗GM-CSF抗体有关。多数“先天性”PAP患者是婴幼儿，为常染色体隐性遗传。“继发性”PAP与吸入化学物质或矿物质［3］，肺部感染，恶性肿瘤（尤其是血液系统恶性肿瘤）及其它导致患者免疫功能严重低下的疾病，肺癌也可合并PAP［4～6］。成人PAP中，“继发性”患者不多见，本例患者曾在烟草公司工作40余年，有粉尘接触史，吸烟四十余年，平均10支/d。该患者无家族史，未发现继发性PAP相关疾病，应属“获得性”PAP。职业，工作及居住环境，疾病等因素是否本病有关，需进一步探讨。
2.1 PAP的病因及发病机制尚不明确
目前有许多种假说［7］：① 肺泡巨噬细胞功能异常，使肺泡表面活性物质利用障碍。开始由于某种肺部损害，导致炎症浸润和短暂的纤毛粘液系统清除功能受损。在肺泡清除功能缺陷期间，表面活性物质因去蛋白而形成具有疏水性大分子聚合物，沉积在肺泡内不易被清除，过量沉积妨碍了巨噬细胞的功能和妨碍其由血管内移入支气管肺泡腔内，结果使相关的蛋白质更多的沉积，造成恶性循环［8］。②肺泡表面活性物质生成过多或清除过少。③吸入硅、铝等无机粉尘。④结核分枝杆菌、奴卡菌、真菌和卡氏肺孢子虫等感染。⑤免疫缺陷状态。⑥粒－巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因缺陷或机体产生GM-CSF抗体，继之引起Ⅱ型肺泡上皮细胞和肺巨噬细胞活性缺乏，不能有效清除肺泡表面活性物质。另外，PAP的发病也可能与GM-CSF/IL-3/IL-5受体的β链突变，GM-CSF cDNA点突变或肺泡表面活性物质蛋白（sp-B）编码基因发生突变有一定关系。
2.2 PAP最具特征性的临床表现
为进行性呼吸困难，胸痛、咯血比较少见，但常有乏力、不适、体质下降。肺功能改变主要为限制性通气功能障碍，弥散障碍和低氧血症 。综合本患者临床表现，与PAP相符。
2.3 辅助检查中影像学和支气管肺泡灌洗液(BALF) 典型
胸部X光片表现为［9］从两侧肺门向外放射的弥散性边缘模糊的羽毛状或细小结节样阴影，常融合成片状，病灶之间有代偿性气肿或形成小透亮区。典型CT表现为地图样边界清楚的云雾状肺实变阴影。此CT表现虽无特异性，但似乎与其它肺间质性疾病有所不同，故而遇到此类患者在意识上应该提高警惕。PAP临床表现及影像学表现虽不具特异性，但诊断方法不难。有报告说确诊依赖纤支镜肺活检（TBLB）或经胸腔镜开胸肺活检病理诊断以及尸检诊断。但TBLB在大多数情况下获得的病理标本较小，并由于操作过程中组织标本被挤压后容易变形，有时会影响病理诊断的结果。另外，TBLB的成功率也比较低，对操作者技术要求较高。开胸肺活检诊断虽可靠，但因各种因素的限制，如患者均有呼吸困难，甚至呼吸衰竭，以及对开胸手术恐惧等，使开胸肺活检不易实现。据国内文献80年代以前所报告的病例主要来自尸检结果，在科技高度发展的今天显然已失去意义。而经纤支镜肺泡灌洗简单易行，创伤小、安全、依从性好，并避免了开胸肺活检带来的损伤，可以作为临床确诊的主要方法。一方面，BALF外观具有特征性改变，呈“牛奶样”静止后有乳白色沉淀。迄今为止，几乎没有一个其它肺部疾病能够从肺内灌出此标本。另一方面，BALF的沉淀可经PAS染色发现与病理组织一致阳性的富含磷脂物质，并在残存的吞噬细胞内发现PAS阳性物质。另外，PAP急性型往往高热、咳嗽、咳痰，肺上有类似慢性肺水肿的阴影，抗生素治疗无效即应考虑本病的可能。慢性型早中期临床症状较轻微，但胸部X线常有大片状、密度较高的、沿纵轴走向特点，到晚期X线阴影较为典型，容易考虑到本病。多数研究者认为胸部高分辨率CT(HRCT)对PAP有诊断性价值，但HRCT往往在PAP发展的中晚期才具特征性表现，对PAP早期的诊断和鉴别诊断价值有待于进一步评价。
PAP须与继发性疾病相鉴别，继发性罕见，一般继发于肺孢子虫肺炎、巨细胞病毒肺炎、矽肺、肺结核等。最主要应与肺孢子虫肺炎相鉴别。后者主要发生在获得性免疫缺陷综合征（AIDS）及免疫功能极度低下的病人，其临床症状、X线阴影与急性型PAP有相似处，肺活检组织及肺泡腔内亦可见PAS染色阳性物质，但ssIgG阴性，经Gomori-Grocott染色，可发现病原体。
2.4 肺灌洗被认为是目前最有效的治疗PAP方法
国内外文献报道PAP的肺泡灌洗可经纤支镜肺泡灌洗或全麻下行全肺灌洗均可取得较满意的疗效［10］。全肺灌洗于1965年首次被用于治疗PAP，现被认为是最安全、疗效最肯定的方法，但仅适用于临床症状重和继续恶化，肺内分流>20％的低氧血症患者。而且操作繁杂，需求条件高，一次总灌注量5L～25L生理盐水，灌洗时肺泡毛细血管气体交换差，可出现低通气、低灌注现象。经纤支镜肺泡灌洗简单、易行、依从性好，但时间长，且每次灌洗量及范围较小，不易彻底，易复发，需多次灌洗，由于见效慢，患者有可能丧失信心而中断治疗。故治疗方法的选择应根据病情具体而定，无或症状轻的病例无需灌洗，如确实需要，则应灌洗前将肺部感染完全控制后才能进行，术后更应预防性使用较大剂量抗菌素，防止因灌注而引起的肺部细菌播散。对伴有严重呼吸衰竭的PAP，如何掌握肺灌洗的安全底线，也是值得认真探讨的问题。
随着对PAP发病机制的认识，GM-CSF成为一种新的治疗选择，Seymour等［1，11］于1995年首次将GM-CSF用于临床治疗PAP，病人症状、胸片均有改善，治疗后外周血中性粒细胞计数和单核细胞计数没有增加，但嗜酸性粒细胞计数有轻微增加。
2.5 预后
成人PAP患者有小部分有自愈倾向，也有部分未治疗的PAP患者症状进行性加重，而且大部分死于呼吸衰竭、继发感染（尤以霉菌感染多见）或肺间质纤维化。儿童PAP患者预后不良。
3 结论
由于PAP发病率较低，而且临床表现多样，常易导致误诊，须与肺部感染、肺结核、间质性肺炎等鉴别。因此，我们对于抗生素以及激素治疗效果不佳者，要考虑到PAP的可能，应进一步行纤维支气管镜检查确诊。在治疗上全肺灌洗是目前最有效的治疗方法。GM-CSF的替代疗法对相应基因缺陷的部分患者来说，有探索前景。
【参考文献】
［1］Seymour JF.Presneill JJ.Pulmonary alveolar proteinosis :progress in the first 44 years［J］.Am J Respir Crit Care Med,2002,166:215～235.
［2］段凤英.杨青.况九龙.肺泡蛋白沉积症二例诊治体会并文献复习［J］.江西医学院学报，2004.44（6）：50.
［3］Bruce CT ,Jeffrey AW,Koh N,et al.Pulmonary alveolar proteinosis［J］.New Engl J Med,2003,349:2527.
［4］Claypool WD,Rongers RM,Matuschak GM,et al.Update on the clinical diagnosis, management, and pathogenesis of pulmonary alveolar proteinosis phospholipidosis.Chest,1984,85:550.
［5］GodwinJD, Müller NL, Takasugi JE. Pulmonary alveolar proteinosis: CTfidings［J］. Radiology, 1988, 169:609.
［6］Kronauer CM,Marincek B,Russi EW.Bilateral focal Pulmonary densities.Chest,1989,96:1413.
［7］Brasch F.The pulmonary surfactant system of the human lung-aetiology and pathogenesis of pulmonary alveolar proteinosis［J］.Pathology,Research and Practice,2004,200:263.
［8］候杰.肺泡蛋白沉积症.新医学.1994 25（11）：565.
［9］叶任高.陆再英.肺泡蛋白沉积症［M］.北京：人民卫生出版社，内科学，2001：109.
［10］Cheng SL, Chang HT, Lau HP, et al. Pulmonary alveolar proteinosis : treatment by bronchofiberscopic lobar lavage ［J］.Chest 2002,122:1480-1485.
［11］Venkateshiah SB, Thomassen MJ, Kavuru MS. Pulmonary alveolar proteinosis: clinical manife-stations and optimal treatment strategies［J］.Treat Respir Med,2004,3:217～227.
作者单位：浙江衢化医院呼吸内科,浙江 衢化 324004.