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【摘要】 目的 测定血清中β2微球蛋白在急性髓性白血病(AML, acute myeloid leukemia)患者血清的表达水平，探讨其临床意义。方法 以淋巴瘤(lymphoma)、多发性骨髓瘤(MM, multiple myeloma)患者作为阳性对照组，以正常人群为阴性对照，采用RIA法检测不同病情（包括完全缓解、初治或复发）急性髓性白血病患者β2微球蛋白的表达水平并收集相关临床及实验室检查资料，分析β2微球蛋白水平与临床多项指标的关系。结果 在急性髓性白血病患者中：初治/复发组的β2微球蛋白水平(2 396.84±1 442.86)μg/L较阴性对照组(934.55±571.69)μg/L及完全缓解组(1 279.11±462.92)μg/L显著升高(P＜0.01) ，与阳性对照中的初治/复发患者(淋巴瘤2 491.93±1 156.49μg/L，多发性骨髓瘤(7 012.69±5 305.64)μg/L比较无统计学意义(P>0.05)，其值的高低与外周血淋巴细胞、粒细胞、幼稚细胞计数呈正相关(P＜0.05)。结论 β2微球蛋白水平是反映急性髓性白血病肿瘤负荷的一个有效指标，对判断病情、预后，提示复发有一定作用。
【关键词】 急性；髓性；白血病；β2微球蛋白；肿瘤负荷
The clinical application of Beta-2-microglobulin in adult acute myeloid leukemia.
CHEN Mei, LUO Shao-kai, LI Juan, et al.
(Department of hematology, the First Affiliated Hospital, SUN Yat-sen University, Guangzhou 510080, Guangdong P. R. China)
Abstract：Objective To determine the level of beta-2-microglobulin in adult patients with acute myeloid leukemia in different statuses of disease (untreated/relapse/refractory, partial remission, complete remission) and discuss its clinical implication of it. Methods The levles of beta-2-microglobulin in acute myeloid leukemia patients at remission stage, initial and recurrent stages were determined and anlayzed with the levels of lymphoma and multiple myeloma patients as opsitive control and that of normal population as negative control. In addition, clinical data were collected for analysis of its clinical significance. Results The levels of beta-2-microglobulin in the patients with acute myeloid leukemia in initial and recurrent groups were significantly elevated (2396.84±1442.86μg/L) compared to complete remission group(1279.11±462.92μg/L)and the negative normal group (934.55±571.69μg/L) (P<0.01) , there waa no significant difference compared with the positive control group(2491.93±1156.49μg/L for lymphoma patients， 7012.69±5305.64μg/L for multiple myeloma, P>0.05); The level was positively correlated with the counts of white blood cell , lymphocyte and eukemic cell (P<0.05). Conclusion The level of beta-2-microglobulin in patients with acute myeloid leukemia may be a useful indicator in reflecting tumor load.
Key words：Acute; Myeloid; Leukemia; Beta-2-microglobulin; Tumor load
急性髓性白血病是一组异质性疾病，根据患者预后制定个体化治疗方案非常重要。肿瘤负荷是影响预后的重要因素，但临床反映肿瘤负荷的主要为淋巴结、肝脾肿大、白细胞数等指标，难以测量记录及量化比较。β2微球蛋白是一种单链多肽低分子蛋白质，是组织相容性抗原I（HLA-I）的轻链，存在于所有真核细胞膜上。研究显示β2微球蛋白在淋巴增殖性疾病，包括多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等中明显升高并反映肿瘤负荷，而在非淋巴细胞性恶性血液病中相关的研究较少。本文检测记录不同病情急性髓性白血病患者β2微球蛋白的水平及相关临床及实验室资料，旨在探讨急性髓性白血病中β2微球蛋白水平是否能反映肿瘤负荷。
1 资料和方法
1.1 一般资料
所有病例选自2005年3月～2006年5月在我院血液科住院并诊断⑴明确者，包括：急性髓性白血病患者39例：男20例，女19例，年龄14～69岁，中位年龄35.9岁；具体诊断如下（括号内为人数）：M1（2例）、M2（6例）、M3（15例）、M4(2例)、M5(12例) 、M7(1例)、未分类（1例）；非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者33例：男20例，女13例，年龄14～73岁，中位年龄45.8岁；多发性骨髓瘤73例(病例来源于2000年～2005年本科住院患者)：男46例，女27例，年龄24～77岁，中位年龄47.1岁。所有患者均排除可能影响β2微球蛋白水平的其他因素如肾功能不全、感染、溶血、合并其它肿瘤等。对照组为健康体检者32人：男15人，女17人，年龄24～69岁，中位年龄37.4岁。
1.2 方法
所有病例均在治疗前清晨空腹静脉抽血RIA法检测β2微球蛋白水平，观察记录患者的临床体征、实验室检查结果。
1.3 统计学处理
所有数据用均数±标准差(x±s)表示，使用SPSS for windows version 10.1统计软件包进行分析处理。两均值比较采用independent-t text, 多均数比较采用ANOVA,相关分析采用Pearson correlation，非参数采用spearman correlation。
2 结果
2.1 所有组别患者血清β2微球蛋白的结果比较
见表1。显示急性髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤中初治/复发/无效组患者β2微球蛋白水平较阴性对照组及各自的完全缓解组（或多发性骨髓瘤的部分缓解组）显著升高。表1 患者血清β2微球蛋白水平统计(略)注:与阴性对照组比较有显著差异，P<0.01；▲初治/复发组与本组的完全缓解组（或MM中初治/无效组与部分缓解组）比较差异有显著性，P<0.001。
2.2 急性髓性白血病初治
复发组中有肝、脾、淋巴结肿大患者其β2微球蛋白水平较无肿大者高，但差异无统计学意义，结果见表2。表2 AML初治/复发组临床体征与β2 MG水平的关系(略)
2.3 急性髓性白血病患者外周及骨髓血细胞与β2微球蛋白水平的相关分析
统计了血白细胞计数、血淋巴细胞计数、血中性粒细胞计数、外周血幼稚细胞计数、外周血幼稚细胞百原始+幼稚细胞计数、骨髓原始细胞百分比等指标在初治组及复发组中的数据，并进行与β2微球蛋白水平相关分析，发现其中血淋巴细胞计数、血中性粒细胞计数、外周血幼稚细胞计数在初治与复发组的变化与β2微球蛋白水平呈正相关，γ值分别0.687、0.595、和0.829；P值分别为0.007、0.025和0.003，有统计学意义。
3 讨论
癌细胞分泌β2微球蛋白增高的可能机制包括:①癌细胞本身能合成分泌β2微球蛋白；②癌细胞坏死释放 β2微球蛋白；③肿瘤患者免疫稳定性遭破坏，通过激活免疫反应，使淋巴细胞活性增高，β2微球蛋白分泌增加。β2微球蛋白作为一个非特异性肿瘤标志物，主要反映肿瘤负荷，亦有体外细胞培育研究显示β2微球蛋白的产生与B细胞的分化程度相关［2］。Peterz-Andres［3］等的研究显示在单克隆免疫球蛋白血症患者中，包括意义不明性单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、多发性骨髓瘤（MM）、浆细胞白血病（PCL），β2微球蛋白是所研究的免疫因子中唯一随疾病恶性程度进展而明显升高的因子（PCL>MM>MGUS），提示β2微球蛋白可能反映肿瘤分化程度。多项研究［4］显示在淋巴细胞、浆细胞异常增殖的恶性血液肿瘤性疾病中β2微球蛋白显著升高，是多发性骨髓瘤的独立预后因素；亦有研究显示β2微球蛋白水平在CMML、费城染色体阳性的慢性期CML、MPD［5～7］等非淋巴系统恶性血液病中增高。
本研究显示β2微球蛋白水平在急性髓性细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤患者的初发/复发/无效组的都显著升高，且部分缓解组>进步组>完全缓解组。而所有的完全缓解组与阴性对照组间的比较均无统计学意义。这一结果提示β2微球蛋白的升高不单只见于淋巴细胞及浆细胞来源的恶性肿瘤，还见于急性髓性白血病。β2微球蛋白在初治/复发患者中增高，而随着病情的缓解下降，说明其水平与疾病的活动程度成正相关。相关分析发现在初发/复发组中急性髓性白血病与外周血中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、幼稚细胞计数显著相关，而与患者骨髓或血中幼稚细胞及原始细胞的百分比无关；表明β2微球蛋白水平可作为反映白血病细胞总量（即肿瘤的负荷）的重要指标。在完全缓解组中，β2微球蛋白水平与血白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞没有显著意义的相关，推测这是由于急性髓性白血病中β2微球蛋白主要由白血病细胞及淋巴细胞产生。同时可见肝、脾、淋巴结肿大患者β2微球蛋白水平较无者高，显示β2微球蛋白水平可能反映肿瘤细胞骨髓外器官浸润。
研究显示在体外培育中，HLA-I的分泌（包括β2微球蛋白）可被一系列信号所诱发：干扰素、分裂原、内毒素等［8］；例如GM-CSF可使CLL患者的β2微球蛋白水平升高［9］。因而体内应用GM-CSF这一类细胞因子可能会影响β2微球蛋白判断预后的作用。
本研究显示，在急性髓性白血病中，β2微球蛋白水平升高，并随病情活动而变化；β2微球蛋白水平与淋巴细胞、外周血肿瘤细胞计数、骨髓外组织浸润相关，显示β2微球蛋白水平可反映肿瘤负荷，可能对判断急性髓性白血病的病情、预后、提示复发有帮助。
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作者单位：中山大学附属第一医院血液内科，广东 广州 510080.