点击显示 收起
【摘要】 目的 本研究对钙镁合剂防治草酸铂神经毒性的临床效果以及草酸铂神经毒性的机理作初步研讨。方法 本研究采取临床随机对照研究，选取2004年6月～2007年4月期间在我院消化道肿瘤内科采用草酸铂治疗的肿瘤患者，随机分组，研究临床应用钙镁合剂防治草酸铂神经毒性的效果。结果 临床使用草酸铂导致了近90%的患者不同严重程度的神经毒性症状产生；在加用钙镁合剂组的患者中，无论是轻度的、急性的神经症状(特别是肢端麻木或感觉减退和口腔咽喉部位感觉异常)，还是麻木症状长时间持续、精细动作障碍的II～III度毒性症状，发生率与对照组相比均有明显降低(P<0.05)；对照组中有不能耐受神经症状的病例，经即时加用钙镁合剂后，症状缓解明显，之后可以继续化疗疗程。钙镁合剂的应用明显改善了出现神经症状患者治疗过程中的生活质量。结论 草酸铂可以导致神经毒性症状的产生，钙镁合剂防治草酸铂神经毒性效果明显，其应用也能明显改善治疗过程中有神经症状的患者的生活质量。
【关键词】 草酸铂;神经毒性;钙镁合剂
草酸铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，效果较好，但外周神经病变是草酸铂的主要剂量限制性毒性，本研究探讨了钙镁合剂防治草酸铂神经毒性的作用，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择
入组病例为2004年6月～2007年4月期间在我院消化道肿瘤内科采用草酸铂治疗的肿瘤患者，随机分为钙镁合剂试验组和对照组2组，共62例，其中，试验组34例，男性22例，女性12例，年龄为13～76岁，中位年龄53岁;对照组28例，男性16例，女性12例，年龄26～77岁，中位年龄54岁。所有入组患者中胃肠癌53例，其他如胰腺癌等9例。男性患者38例，女性患者24例，患者年龄为13～77岁，中位年龄54岁。
1.2 药物和给药方法
入组患者用药方案均以草酸铂为主，草酸铂剂量及给药方法为每个周期第1d按130mg/m2体表面积剂量标准给药，静脉滴注2h，每3wk为1个周期，每2个周期后评价化疗效果。
试验组患者在草酸铂化疗的同时使用钙镁合剂:葡萄糖酸钙和硫酸镁各1g，10%葡萄糖酸钙10ml加入5%或者10%葡萄糖液100ml中，25%硫酸镁4ml加入5%或者10%葡萄糖液250ml中，输注草酸铂前即时给予钙镁合剂，先快速静点或缓慢静脉推注葡萄糖酸钙，20min左右完成，之后静点硫酸镁40～60min内完成，化疗第2d重复给药1次。对照组中患者如出现神经毒性症状明显，患者不能耐受时，予以随时加用钙镁合剂，剂量和给药方法同前，加用钙镁合剂后以后周期中均加用钙镁合剂，进入试验组。
1.3 观察方法
62例患者全部接受2周期以上化疗。所有患者均每周期用药时评价草酸铂神经毒性。每次用药前后和使用过程中详细询问其是否产生下列自觉症状，包括：肢端麻木刺痛；咽喉口周不适；精细动作如扣钮扣，书写障碍；有无站立即行走感觉异常，等等。同时，进行简单神经系统检查包括膝腱反射等。将患者情况按照特有神经毒性判定标准分级记录，并详细记录突发的、特殊和较严重的神经系统症状。
1.4 神经毒性判定
神经毒性的判断采用针对草酸铂诱导的独特的神经系统症状建立的一套专门的分级衡量标准：0度：没有神经系统症状出现;I度：短时间的感觉异常，感觉麻木;II度：治疗周期间持续存在的感觉异常，感觉麻木;III度：感觉异常，感觉麻木引起功能障碍。
2 结果
治疗过程中，患者主诉的神经毒性症状按照三度分级衡量标准进行评定如下：寒冷诱发的手足麻木及眼周不适，与麻木相伴的四肢疼痛，进食第一口时口周不适，均短时间出现，持续时间为一过性或数天，为I度神经毒性；手足麻木等症状在两周期间持续存在，通常患者可以耐受症状，不影响治疗，为II度神经毒性；III度毒性多为患者手足麻木症状长时间持续，并造成写字、扣钮等精细动作障碍及足麻影响患者走路，或者症状严重需治疗缓解或停止治疗者。观察记录每个治疗周期发生的神经毒性症状的同时，以患者在使用草酸铂治疗期间出现的最严重程度的神经毒性症状作为患者整个治疗过程神经毒性症状总的评价分级。治疗过程中，对照组中有3例患者出现肢体麻木，肌肉痉挛及电激样感觉不能耐受时即时予以钙镁合剂输注，给药方法相同，进入试验组，其中2例症状即刻缓解，另一例症状亦逐渐缓解，使得化疗周期继续，故两组患者均没有因神经毒性而退组患者。同时，在整个治疗过程中，试验组没有发现钙镁合剂本身引起的毒性作用，钙镁合剂的用药方法是安全的。
在试验组，患者神经毒性症状的发生率分别为：无症状8例(23.5%)、I度19例(55.9%)、II度5例(14.7%)、III度2例(5.9%);而在对照组中，神经毒性症状的发生率分别为：无神经症状的病例 (0.0%)、I度18例(64.3%)、II度8例(28.6%)、III度2例 (7.1%)。对照组患者出现神经毒性症状的比例和严重程度都要高于试验组，统计学差异明显，P<0.05。
3 讨论
草酸铂神经毒性发生机制尚不明确，目前主要存在两种解释，一是铂类药物引起的神经毒性是由于铂在外周神经系统蓄积所致，主要的损伤部位可能在脊髓背根中心神经元;另一方面则认为主要由草酸铂体内代谢产物草酸可能会引起神经元胞膜上钠离子内流幅度及动作电位减弱，这种作用的机理可能有以下两个途径：(1)钙敏电压门控性钠离子通道的存在，及直接受草酸盐钙离子鳌合作用影响;(2)草酸盐可能通过一种细胞内钙离子调节机制，来间接影响电压门控钠离子通道［1］。钙离子能改变电压依赖性钠离子通道的特性，增加细胞内钙离子的浓度，影响细胞膜的超极化，促进钠离子通道的关闭，基于此，有在草酸铂治疗前和治疗后给予患者钙镁合剂防治急性神经毒性的尝试。国外一项回顾性临床研究，分析了应用草酸铂治疗的病例，加用钙镁合剂都显著降低了神经毒性发生率和强度，故认为钙镁合剂可以有效对抗草酸铂的急性或许还有慢性神经毒性［2］。
研究结果主要提示，草酸铂具有特殊的神经毒性。在应用草酸铂治疗肿瘤的患者中，近90%的患者出现了严重程度不等的神经毒性症状，观察显示草酸铂的神经毒性症状主要表现为手足麻木，其他还有口周眼周不适，手足疼痛等，神经毒性症状遇冷诱发或者遇冷加重。轻度可为一过性或短时间持续，严重者症状持续，影响机体功能，出现了影响写字、扣钮等精细动作障碍及足麻影响患者走路等临床表现。少数患者还出现了电击样或肌肉痉挛等严重不可耐受神经症状。可以看出，上述神经症状既包括了迅速发作的对寒冷敏感的末梢神经感觉异常或感觉障碍等急性神经毒性，也包括了迟发型感觉神经障碍慢性神经毒性症状。这与众多国际、国内临床应用草酸铂的临床观察出现的神经毒性症状一致［3,4］而其速发、可逆的神经毒性症状与顺铂、卡铂等的神经毒性有明显不同。在加用钙镁合剂组的患者中，无论是轻度的、急性的神经症状，特别是末端麻木或感觉减退和口腔咽喉部位感觉迟钝，还是麻木症状长时间持续、精细动作障碍的III度毒性症状的，发生率比对照组低的多，差异显著(P<0.05)。同样地，在草酸铂不同的累计剂量组内，试验组神经毒性症状与对照组之间差异有显著性(P<0.05)。尽管目前还不清楚急性和累积性的神经毒性的发生机理是否一致，但是，加用钙镁合剂对其影响是一致的，这与国外的研究结果相似［5］。而且，在临床观察中对照组中有3例患者出现肢体麻木，肌肉痉挛及电激样感觉不能耐受时即时予以钙镁合剂输注，其中2例当时有效缓解症状，另1例症状亦逐渐缓解，使得化疗周期继续。由此，我们认为加用钙镁合剂能有效地预防草酸铂神经毒性症状的发生，也能明显改善患者治疗过程中的生活质量。与此同时在整个临床治疗过程中，使用钙镁合剂患者容易耐受，而且没有观察到钙镁合剂本身的毒性作用，这要优于卡马西平、谷胧营肤等一类可能会产生毒副作用或者疗效不肯定的药物。
【参考文献】
［1］Gamelin E，GamelinL，Bossi L，et al. Clinical asPeets and moleeular basis of oxaliPlatin neurotoxieity:current management and develoPment of Preventive measures［J］.SeminOneol,2002,29:21～33.
［2］Laurence Gamelin Michele Boisdron-Cellel,Remy,et al. A Retrospeective Study of 161 Patients Reveiving Oxalplation comcined with 5-Fluorouracil and Leucovorinfor Advanced Coloreetal Caneer［J］.Clinieal Cancer Researeh,2004,10:4055～4061.
［3］杨渤彦，王雅茹，王志宇，等.来天燕三磷酸胞普二钠防治草酸铂外周神经毒性的临床观察［J］.实用肿瘤杂志,2004,19(4):326～327.
［4］Armand P，孙燕，管忠震.鞠利雅草酸铂(奥沙利铂)治疗大肠癌的研究进展［J］.癌症，1999,(06):624～630.
［5］Extra JM，Marty M，Brienza S, et al. Pharmaeokineties and safety Profile of oxaliPlatin［J］.SeminOneol，1998,25:13～22.
作者单位：阳春市人民医院,广东 阳春 529600.