点击显示 收起
【摘要】 目的 探讨胰岛素抵抗(IR)、瘦素和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的关系。 方法 检测并分析对照组、肥胖的轻度OSAHS组、肥胖的中重度OSAHS组、非肥胖的轻度OSAHS组和非肥胖的中重度OSAHS组的体重指数、颈围、腰围、HOMA2-IR、血清瘦素水平和血脂系列。 结果 (1)肥胖的轻度、中重度OSAHS组和非肥胖的中重度OSAHS组的HOMA2-IR、瘦素高于对照组(P<0．01)。肥胖和非肥胖的中重度OSAHS组的HOMA2-IR、瘦素均高于相应的轻度OSAHS组(P<0．01)。(2)瘦素与HOMA2-IR、AHI、BMI、颈围、腰围、TG呈正相关(P<0．05～0．001)，与HDL-C呈负相关(P<0．05)。HOMA2-IR与瘦素、BMI、颈围、腰围、AHI呈正相关(P<0．001)，与HDL-C呈负相关(P<0．05)。(3)多元逐步回归分析，得出影响瘦素的因素依次是AHI、BMI、CH；影响HOMA2-IR的因素依次是瘦素、BMI和AHI。 结论 OSAHS是影响IR、血清瘦素水平的独立危险因素，高瘦素水平是影响IR的重要危险因素。
【关键词】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；胰岛素抵抗；瘦素
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome，OSAHS)是临床常见并具有一定潜在危险性的疾病，可造成多系统功能损害。许多证据表明，OSAHS与代谢综合征(Metabolism Syndrome，MS)的各主要症候如肥胖、高血压、高血糖、脂代谢异常等有密切的关系。由于胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)被认为是MS的重要发病机制［1］，而瘦素作为脂肪细胞分泌的一种重要激素，可以从不同层次、不同环节影响胰岛素的作用。因此，IR、瘦素与OSAHS的关系受到关注。本文旨在分析肥胖和非肥胖的及不同程度的OSAHS患者中HOMA2-IR、血清瘦素水平，初步探讨IR、瘦素与OSAHS的关系。
1 对象与方法
1.1 研究对象 OSAHS组：70例。来自2006年9月～2007年2月来我院睡眠中心行多导睡眠图(Polysomnography，PSG)检查并诊断为OSAHS患者(标准见参考文献［2］)。根据睡眠呼吸暂停低通气指数(Apnea Hypopnea lndex，AHl)(AHI<5为正常、5～20为轻度、21～40为中度、≥41为重度OSAHS)和体重指数(BodyMass lndex，BMl)分为四组：肥胖的轻度OSAHS 15例、肥胖的中重度OSAHS 22例、非肥胖的轻度OSAHS 13例、非肥胖的中重度OSAHS 20例。(肥胖症的定义根据2000年亚太地区成年人肥胖的分类标准，BMI≥25kg／m2者为肥胖)。对照组：20例。为同期门诊就诊者，无慢性呼吸系统及循环系统疾病,经PSG监测未达到OSAHS诊断者。
1.2 研究方法
1.2.1 PSG检查 全部受试者均采用美国ALICE 3型多导睡眠仪行夜间至少7h睡眠呼吸监测。检测当天禁饮酒、咖啡及服镇静剂、催眠药。
1.2.2 物理检查 受试者免冠、脱鞋，测量身高(m)、体重(kg)、腰围(cm，髂前上嵴和肋骨下缘连线的中间水平面周长)、颈围(cm，甲状软骨上缘甲状切迹为水平绕颈1周)，计算体重指数(BMl)=体重(kg)／身高2(m2)。
1.2.3 标本收集 受试者PSG检查后次日清晨(隔夜禁食12h)抽取静脉血，采用日立7600型全自动生化分析仪检测总胆固醇(CH)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和空腹血糖(FPG)。放射免疫分析法测定空腹胰岛素(FINS)。
1.2.4 采用HOMA2-IR作为胰岛素抵抗的评价指标 将FPG、FINS数据输入软件(在http：//WWW．ocdem．ox．ac．uk／下载)，计算得出HOMA2-IR。其中FPG单位为mmol/L，FINS单位为pmol/L。从目前所有的文献资料来看，HOMA2-IR是一个较好的胰岛素抵抗指数［3,4］。Matthews等曾将HOMA2-IR的结果与钳夹法、MMM及短时胰岛素耐量试验等方法进行过对比，结果认为有良好的相关性。故本文采用HOMA2-IR作为胰岛素抵抗的评价指标。
1.2.5 人血清瘦素测定 将空腹静脉血4ml，离心后血清置于-70℃保存待测，采用酶联免疫方法(试剂盒由上海晶美生物技术有限公司提供)。
1.3 统计学方法 统计分析采用SPSS11．0软件。正态分布资料的检测值以x±s表示，HOMA2-IR为偏态分布，取自然对数使之正态化后进行统计分析。多组资料经方差分析后进行两两比较；相关分析采用Spearman法；多因素间关系采用多元逐步回归分析。
2 结果
2.1 各组受试对象临床资料比较 见表1。各组间受试对象性别比、年龄间无差异(P>0．05)。肥胖的轻度、中重度OSAHS组和非肥胖的中重度OSAHS组的HOMA2-IR、瘦素均高于对照组(P<0．01)。肥胖的中重度OSAHS组的HOMA2-IR、瘦素均高于肥胖的轻度OSAHS组(P<0．01)，非肥胖的中重度OSAHS组的HOMA2-IR、瘦素均高于非肥胖的轻度OSAHS组(P<0．01)。
2.2 瘦素、HOMA2-IR与各参数的相关性分析 瘦素与HOMA2-IR、AHI、BMI、颈围、腰围呈显著正相关(r分别为0．65、0．77、0．60、0．46、0．58，P<0．001)，与TG呈正相关(r为0．31，P<0．05)，与HDL-C呈负相关(r为-0．27，P<0．05)。
HOMA2-IR与瘦素、BMI、颈围、腰围、AHI呈显著正相关(r分别为0．65、0．68、0．42、0．67、0．62，P<0．001)，与HDL-C呈负相关(r为-0．29，P<0．05)。
2.3 多元逐步回归分析 以瘦素为应变量，以年龄、BMI、颈围、腰围、HOMA2-IR、AHI、CH、TG、HDL-C、LDL-C为自变量，进行多元逐步回归分析，得出影响瘦素的因素依次是AHI、BMI、CH。见表2。
表1 各组受试对象临床资料比较（略）
注:与对照组比较,P<0．05,P<0．01;与肥胖的轻度OSAHS组,#P<0．05,##P<0．01;与非肥胖的轻度OSAHS组,△P<0．05,△△P<0．01。
表2 影响瘦素的多元逐步回归分析（略）
以HOMA2-IR为应变量，以年龄、BMI、颈围、腰围、瘦素、AHI、CH、TG、HDL-C、LDL-C为自变量，进行多元逐步回归分析，得出影响HOMA2-IR的因素依次是瘦素、BMI和AHI。见表3。
表3 影响HOMA2-IR的多元逐步回归分析（略）
3 讨论
OSAHS是指由于睡眠时上气道阻塞，呼吸时上气道阻力增加，使呼吸浅慢或暂停而引起的反复发作的低氧、高碳酸血症和酸血症。OSAHS是一组新发现的疾病，其病因及发病机制尚未明确。
肥胖与IR密切相关，这是临床上一个不争的事实。本研究亦显示HOMA2-IR与BMI、颈围、腰围呈显著正相关，BMI是影响HOMA2-IR第2位独立决定因子。有研究显示，在肥胖患者中OSAHS发病率男性为42％～48％，女性为8％～38％；至少60％～70％的OSAHS患者伴有肥胖，肥胖被认为是OSAHS的主要发病机制。然而并不是所有肥胖者均发生OSAHS，在OSAHS患者中也有一部分体重正常者。Stoohs等［5］在校准了BMI的影响后，发现OSAHS与IR之间并无独立相关性，认为OSAHS与IR的关系是建立在肥胖基础上的。而Ip等［6］的临床研究显示OSAHS与IR有独立相关性。争论的焦点主要在于肥胖是否在两者之间起介导作用。瘦素是由肥胖基因(ob基因)编码，脂肪细胞分泌的一种内源性激素，具有调节体重和脂肪分布的作用。本研究亦显示瘦素与BMI、颈围、腰围呈显著正相关，BMI是影响瘦素第2位独立决定因子。因此，为了便于观察OSAHS对IR及血清瘦素水平的独立影响,本研究特将OSAHS组分为肥胖和非肥胖组。结果显示除了肥胖的轻及中重度OSAHS组较对照组有高HOMA2-IR、高瘦素水平外，非肥胖的中重度OSAHS组也较对照组有高HOMA2-IR、高瘦素水平，表示除了肥胖，OSAHS本身也会引起IR、高瘦素血症。而非肥胖的轻度OSAHS组的HOMA2-IR和瘦素水平与对照组比较无差异，与此结论并不矛盾，因为本研究中非肥胖的轻度OSAHS组的AHI与对照组比较亦无差异，从而进一步表明IR、高瘦素水平是与OSAHS密切相关。相关分析显示HOMA2-IR、瘦素水平均与AHI呈显著正相关，多元逐步回归分析表明AHI分别为影响瘦素水平、HOMA2-IR的第1、3位独立决定因子。肥胖和非肥胖的中重度OSAHS组的HOMA2-IR、瘦素水平均高于相应的轻度OSAHS组，表示随着OSAHS程度的加重IR进一步加重，瘦素水平也进一步升高。进一步提示OSAHS对IR、高瘦素水平具有独立影响。
本研究显示OSAHS是独立于肥胖致IR的重要危险因素，这与其他学者的研究结果一致［6,7］。其机制考虑：(1)反复的睡眠呼吸暂停和低通气导致低氧，从而引起交感神经持续兴奋，刺激儿茶酚胺和皮质酮的释放，过度分泌的儿茶酚胺可通过糖原分解、异生及胰高血糖素作用等途径导致IR；(2)OSAHS患者的睡眠期低氧血症、高碳酸血症和酸中毒状态下，胰岛素及其受体的亲和力下降，组织细胞对胰岛素的敏感性降低；(3)夜间交感神经兴奋性增高还可以刺激脂肪分解，使游离脂肪酸增多进而促进IR的发生；(4)OSAHS患者发生IR的机制十分复杂，除了上述机制外，脂肪组织的代谢紊乱和炎症因子在OSAHS致IR的作用颇受关注。本研究显示HOMA2-IR与瘦素显著正相关，瘦素是影响HOMA2-IR第1位独立决定因子。其机制考虑为OSAHS患者最主要的病理生理变化是缺氧，随着AHI增加，夜间血氧饱和度明显下降，产生低氧血症，从而引起交感神经兴奋、血管紧张素升高、血压波动，这些因素均可引起瘦素抵抗、血浆瘦素水平代偿性增高［8］。β细胞的受体系统对高水平的瘦素敏感性下降会导致β细胞去极化从而促进胰岛素分泌，导致正常的脂肪—胰岛内分泌轴反馈机制破坏，相应的胰岛素抑制作用减弱而导致高胰岛素血症。
本研究还显示OSAHS是独立于肥胖致高瘦素水平的重要危险因素，除了OSAHS患者引起缺氧，从而引起交感神经兴奋、血管紧张素升高、血压波动，继而引起瘦素抵抗、血浆瘦素水平代偿性增高外，研究发现瘦素有阻止呼吸抑制作用，而OSAHS患者睡眠时肺通气反应性下降，此时的瘦素升高可能是机体的一种保护机制［9］。
综上，OSAHS是影响IR、血清瘦素水平的独立危险因素，高瘦素水平是影响IR的独立危险因素。但本研究为横断面研究，尚不能判定OSAHS、高瘦素血症以及胰岛素抵抗之间的因果关系，继续这方面的研究找出始动因素，对于OSAHS和胰岛素抵抗相关疾病的干预和施治将有重要意义。
【参考文献】
［1］ Lebovitz HE．The relationship of obesity to the metabolic syndrome［J］．Int J Clin Pract Suppl，2003,Mar(134)：18．
［2］ 中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案)［J］．中华结核和呼吸杂志，2002，25：195～198.
［3］ Matthews DR．Insulin resistance and β-cell function-a clinical perspective［J］．Diabetes Obes Metab，2001，3(Suppl 1)：S28～S33．
［4］ Hermans MP，Levy JC，Morris RJ，et al．Comparison of insulin sensitivity tests across a range of glucose tolerance from normal to diabetes［J］．Diabetologia，1999，42：678～687.
［5］ Stoohs RA，Facchini F，Guilleminault C．Insulin resistance and sleep-disordered breathing in healthy humans［J］．Am J Respir Crit Care Med，1996，154：170～174．
［6］ Ip M S，Lam B，Ng M M，et al．Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance［J］．Am J Respir Crit Care Med，2002，165：670～676.
［7］ Marys MIP，Bing LAM，Matthew MTNG，et al．Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance［J］．Am J Respir Crit Care Med,2002，165(5)：670～676.
［8］ Snitker S，Pratley RE，Nicolson M，et al．Relationship between muscle sympathetic nerve activity and plasma leptin concentration［J］．Obes Res,1997，5(4)：338～340．
［9］ O'donnell CP，Schaub CD，Haines AS，et al. Leptin prevents respiratory depression in obesity［J］．Am J Respir Crit Care Med，1999，159：1477～1484．
作者单位：温州医学院附属第一医院,浙江 温州 325000； 南京鼓楼医院内分泌科,江苏 南京 210008.