他汀类药物临床新应用研究进展

【摘要】  他汀类药物(Statins)是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,广泛应用于高脂血症的治疗。近年来国内外研究发现,此类药物还有调血脂和防治心血管病外的多种新作用和用途, 本文结合近年的文献综述其临床新应用进展。

【关键词】  他汀类药物 临床应用

他汀类药物(Statins)是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低, Statins还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三脂蛋白的合成和分泌。广泛应用于高脂血症的治疗，近年来国内外研究发现，此类药物还有多种新作用,现综述如下。

　　1  治疗骨质疏松症
   
　　Mundy等所做动物实验研究发现［1］,切除卵巢的老年雌性大鼠给予口服剂量的Statins,用药35d后,骨小梁骨密度较原来增加39%～94%,较安慰剂组增加近2倍，同时使破骨细胞减少。
   
　　张柳等所做实验也表明辛伐他汀对卵巢切除大鼠具有明显的促进骨形成,明显加快骨折愈合的作用［2］。曾天舒等认为辛伐他汀可以促进成骨细胞增殖，且在一定范围内存在明显的量效关系［3］。在北欧辛伐他汀实验中,发现辛伐他汀治疗组较对照组腰椎、髋骨骨折发生率降低了50%。美国的一项研究表明, 598例老年妇女口服Statins治疗高胆固醇血症, 6个月后发现所有妇女的髋骨骨密度明显增加,骨折减少。
   
　　虽然Statins对骨质疏松的临床疗效属于回顾性观察性研究，缺乏大规模的前瞻性临床试验，如能证实Statins的疗效，那么骨质疏松的治疗将进入一个新的阶段。

　　2  治疗阿尔茨海默病
   
　　阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆中最常见的一种类型,服用Statins可能降低发病率、改善认知功能和延缓病程进展，给AD治疗带来新的希望。英国一项300万名服用Statins的人群的回顾性调查显示，服用Statins的人群AD发病率比对照组降低70%［4］。
   
　　随着对AD研究的深入，发现血清胆固醇升高、载脂蛋白E(ApoE)等位基因变化及胆固醇对淀粉样β蛋白(Aβ)代谢的调节作用异常等均对AD发病产生影响。Simons等的研究结果显示［5］，辛伐他汀能降低轻度AD患者脑脊液中Aβ的水平， 减少Aβ生成, 抑制ApoE的表达, 抑制脑内24S-羟基胆固醇生成。
   
　　Statins在AD防治中的研究及应用无疑给AD及其它神经退行性疾病的研究和治疗带来了新的启示,目前，该领域存在主要问题是需要进行大样本、多中心的临床和基础研究，从分子水平阐明Statins防治AD的作用机制,为今后对Statins进行AD防治的应用研究提供广阔空间。

　　3  治疗心脑血管疾病

　　3.1  治疗原发性高血压  何炳荣等选取患者84例，分为对照组(35例)和治疗组(49例)，对照组给予常规降压治疗，治疗组每晚加服阿托伐他汀从10mg始，根据血脂水平调整剂量，两组在治疗前及治疗6个月,1年时分别予测量肱动脉血压测量和动态血压监测，并记录24h平均心率(HR),结果表明阿托伐他汀对高血压患者具有降低SBP,缩小PP的作用［6］。
   
　　王洋等选择高血压病患者，随机分为治疗组和对照组各90例，对照组采用常规降压药物治疗，治疗组每晚睡前加服普伐他汀20mg。与对照组对比, 治疗组的SBP，DBP明显下降(P<0.01)，表明普伐他汀能够改善高血压的病情［7］。

　　3.2  治疗急性心肌梗死  吴彬将82例患者随机分为治疗组42例，对照组40例。治疗组给予辛伐他汀20mg/d,持续6个月，对照组未用辛伐他汀，其他常规治疗相同。结果表明辛伐他汀可明显降低心血管事件危险的发生，减少梗死后心绞痛和再次梗死的发生［8］。

　　3.3  治疗脑卒中  吴启鹏等研究表明在常规治疗基础上，加用奥扎格雷联合辛伐他汀治疗的急性脑梗死患者神经功能缺损评分、病残程度较常规治疗明显改善(P<0.05)，无任何不良反应［9］。陈伟等回顾性分析185例急性缺血性卒中患者的临床资料，结论为发病前使用Statins能减轻急性缺血性卒中症状及改善出院时功能转归［10］。

　　3.4  降低左心室收缩功能障碍患者房颤的发生率  Hanna等研究表明接受降脂治疗患者房颤的发生率低于未接受降脂治疗的患者和无高脂血症的患者，经多变量分析显示降脂药物的使用能明显降低左心室收缩功能障碍患者房颤的发生率，并且是独立于降脂之外的效应［11］。

　　4  改善肾功能和治疗糖尿病肾病
   
　　在体外试验中，发现洛伐他汀有延缓肾脏疾病进展的作用。Nakamura等研究表明西立伐他汀可使高脂血症慢性肾小球肾炎患者尿蛋白下降，尿足突细胞分泌减少，除了明显的降脂作用还有利于患者受损足突细胞的恢复［12］。Tsung-Ming Lee等研究发现普伐他汀能通过抑制肾脏内皮素-1的合成，提高肾小管功能可以减少蛋白尿,并且此作用独立于血液动力学和降脂作用的影响［13］。多项大规模临床研究，如北欧辛伐他汀研究(4S)及胆固醇和复发事件研究(CARE)均显示Statins能够显著降低糖尿病病人LDL水平，减少心血管并发症的发生。
   
　　陈洁等将92例糖尿病肾病(DN)患者，随机分为3组，分别予厄贝沙坦、辛伐他汀或两药联用治疗12周,结果上述两药均能有效降低DN患者的尿蛋白，联合治疗降尿蛋白作用更明显(P<0.05) ,治疗前后血钾、血压、血Cr和CCr无明显变化(P>0.05),结果表明对于DN患者，厄贝沙坦与辛伐他汀联合治疗与单药相比，具有更强的降尿蛋白作用［14］。

　　5  抗肿瘤作用
   
　　实验证明，Statins对多种肿瘤细胞有抑制增殖，诱导分化或凋亡，抑制血管发生，降低侵袭转移等作用，是一类很有潜力的抗肿瘤药物。
   
　　Marcelli等发现30μmol/ L洛伐他汀作用48h可诱导前列腺癌细胞凋亡，另外，Statins还可抑制白血病细胞、间皮瘤细胞,胰腺癌细胞、结肠癌细胞等多种肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡［15］。Poynterr等对1 953例临床确诊的结肠直肠癌患者及2 015例对照者进行Statins干预并随访5年，结果发现，服用Statins组可明显降低结肠直肠癌发生的相对危险性(47%)，并在一定程度上抑制了肿瘤的发展［16］。
   
　　Statins在临床上对肿瘤的预防及治疗目前需要解决的问题是完全明确其作用的具体机制，此外，研究表明Statins在体内要达到抗肿瘤治疗目的，需要较高血药浓度，这就有可能引起肌病或横纹肌溶解症等较严重的不良反应。

　　6  减少脓毒血症的发生率
   
　　近年来研究发现，Statins可以抑制炎症因子的释放，抑制炎症细胞的黏附，降低脓毒血症的发生率和病死率，Hackam等研究表明Statins可以减少脓毒血症的发生率［17］。Thornsen等观察Statins与5 353例细菌感染患者死亡率的关系，认为Statins对细菌感染后的短期死亡率没有影响，但是却可以明显改善细菌感染后30～180d的死亡率［18］。
   
　　虽然目前大多数的研究结果支持Statins能改善脓毒血症的预后，但需要有大样本的前瞻性的随机对照研究结果来证实。

　　7  免疫抑制作用
   
　　随着移植手术的开展，免疫抑制剂和降血脂药大量的应用，发现Statins具有一定的免疫抑制作用，能够降低移植排斥的发生率并且减缓排斥反应的强度。Statins有可能成为治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，多发性硬化，系统性红斑狼疮的一种重要用药。
   
　　Kobashigawa等发现，普伐他汀可减少心脏移植患者发生血液动力显著变化的排斥反应并增加患者存活率，普伐他汀较安慰剂可明显提高心肺移植患者的1年存活率，心脏移植1年后，经冠状动脉内超声显示，普伐他汀组的最大间皮厚度和间皮指数均明显低于对照组［19］。Cosio等对1 574例肾移植术后患者研究发现［20］，服用Statins生存率增加24%(P=0.02)，此外，Statins还可与环抱素联用预防肾移植排异反应。

　　8  在冠脉介入治疗中的应用
   
　　经皮冠状动脉介入(PCI)术通过球囊对狭窄的冠脉血管进行机械扩张，必然损伤血管内皮细胞，造成局部内皮功能紊乱，可能是PCI术后心脏不良事件发生的重要机制。近来研究证明，Statins可改善PCI后患者的冠脉内皮功能，且与血总胆固醇或LDL-C水平的下降并不相关，能明显降低不良心脏事件的发生率，Statins早期应用联合PCI可能成为冠心病患者的重要治疗方案。

　　9  体外循环术中的应用
   
　　随着体外循环术(CPB)的不断成熟，临床上越来越多的手术需借助CPB。但CPB后过度的炎性反应可造成急性肺损伤心功能不全急性肾功能不全、凝血功能障碍、多器官功能障碍综合征(MODS)等。最近研究发现，Statins除具有强降脂作用外，还具有抗炎、改善血管内皮功能、改善心肺、脑、肾等重要器官缺血再灌注损伤、抗凝血和稳定易损斑块和抑制心肌肥大等多效性作用，目前对其作用机制尚存在一些争议，还缺乏对CPB前后使用Statins药效学方面大规模的临床试验，随着研究的进展，Statins器官保护机制会进一步明朗，也会更好地应用于临床。

【参考文献】
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作者单位：海南省人民医院,海南 海口 570102.