低剂量干扰素-α在治疗ET中的应用

【摘要】  　　目的 探讨低剂量的干扰素-α在治疗原发性血小板增多症（ET）中的疗效、副作用及对预后的影响。 方法对我院1997年1月～2006年12月间诊断为ET经过干扰素-α治疗的患者进行回顾性分析。 结果 12例患者中男女各6例，就诊时中位年龄52岁（33～82岁）。经过干扰素-α治疗6个月，完全缓解（CR）4例，部分缓解（PR）5例，无效（NR）3例；治疗12个月CR 6例，PR 5例，NR 1例。治疗有效者骨髓巨核细胞均减少，脾脏缩小，出血及血栓均明显控制。随访1.5～2年，CR 6例，PR 5例，复发1例。治疗过程中的副作用主要表现为流感样症状，但均能耐受。 结论低剂量干扰素-α治疗ET能取得很好的疗效及较好的耐受性，但需长期治疗。

【关键词】  血小板增多症；原发性；治疗；干扰素-α

　　Clinical application of low-dose interferon alpha treatment in essential thrombocythemia.

　　ZHOU  Ming, LI Qing-shan,WANG Shun-qing,et al.

　　（Guangzhou Municipal First People's Hospital, Guangzhou 510180, Guangdong, P. R.China ）

　　Abstract: Objective    To explore the effect of low dose of interferon alpha on efficacy, side-effect and  prognosis of essential thrombocythemia (ET) patients.  Methods   ET patients diagnosed in our hospital from January 1997 to December 2006 were retrospectively analyzed.  Results   Twelve patients include 6 males and 6 females, with a median age of 52 years ranging from 33 to 82 years.After low-dose interferon alpha treatment for 6 months,patients achieved complete remission(CR,n=4),partial remission (PR,n=5),and non response (NR,n=3),respectively.After 12 months,there were CR in 6 cases,PR in 5 cases,NR in l case,respectively. The number of megakaryocyte in bone marrow reduced, spleens withdrew, hemorrhage and thrombosis were significantly controlled in those effectively treated.Twelve patients were followed-up over 1.5 to 2 years, there were CR in 6 cases,PR in 5 cases,relapse in 1 case,respectively. The main side effect was flu-like syndrome and patients could continue to receive interferon therapy.  Conclusion   The patients were well responsive and tolerant to interferon-α,but the patients must be treated for a longer period.

　　Key words:  Thrombocythemia;  Treatment； Interferon-α

　　原发性血小板增多症（ET）是一种慢性克隆性骨髓增殖性疾病，其特征为血小板持续性增高，血小板的功能及形态的异常。目前尚无国际统一的诊断标准，真性红细胞增多症研究组（PVSG）于1997年第3次修订了本病的诊断标准[1]。传统的治疗方法有细胞毒性药物，如：羟基脲、马利兰及放射性磷等，然而，这些方法均有可能促使疾病向白血病转化。近年来，干扰素IFN-α治疗ET的有效性已日益引起人们的重视。我科应用低剂量干扰素-α治疗ET，获得了较好的疗效，现报告如下。

　　1  材料与方法

　　1.1  临床资料  所有病例均为我科自1997年1月～2006年12月收治的ET患者，符合诊断标准，共12例。12例患者中，男女各6例，中位年龄52岁（33~82岁）。在用干扰素治疗前其中未经药物治疗者8例，用羟基脲无效者1例（例2），停用羟基脲者1例（例7），妊娠1例（例6），临床及血液学检查见表1。

　　表1 10例患者的临床及血液学资料（略）

　　1.2  疗效判定标准  完全缓解（CR）：临床表现及血小板数恢复正常；部分缓解（PR）：血小板计数较治疗前下降50%，临床表现有所减轻；无效（NR）：达不到部分缓解者。

　　1.3  血小板的单采  所有血小板＞800×109/L患者经过CS-3000plus 血细胞分离机单采清除血小板1~3次，使得患者外周血血小板降至800×109/L以下后，进行干扰素-α治疗。

　　1.4  干扰素-α治疗  12例均在确诊后经上述血小板单采后接受干扰素-α治疗。具体方案如下：低剂量应用干扰素α，每周2~3次，每次300万U皮下注射。均加用小剂量的阿斯匹林（100mg/d）。

　　2  结果

　　2.1  疗效观察  经过干扰素-α的12个月治疗，12例患者中外周血血小板及骨髓中的巨核细胞见表2。其中，例2用羟基脲治疗4周无效，采用干扰素治疗2个月后血小板开始下降。6个月后达PR，12个月达CR。例8干扰素治疗1个月后出现血小板下降，6个月达CR，10个月时血小板进行性上升，干扰素治疗无效。

　　表2  干扰素治疗ET的血小板及骨髓巨核细胞的变化（略）

　　注：CR完全缓解；PR：部分缓解；NR无效。

　　2.2  随访情况　　患者经过12个月的干扰素治疗，仍然采用上述的干扰素治疗方案。例4及例10随访2年均为CR，均未再出现脑血栓；所有伴有脾肿大者，在治疗有效者均有脾脏缩小。例6在治疗15个月后停用干扰素治疗，血小板有所回升，随访至18个月血小板在500×109/L～600×109/L。例2、3、4、9、12随访1.5～2年维持CR状态；例1、5、7随访18个月维持PR。例8经胃镜检查发现有十二指肠多发性溃疡，在治疗6个月后达到CR，未出现上消化道出血，但在第10个月后血小板进行性上升，第12个月血小板达到900×109/L，再次出现上消化道出血。12例中无1例转变为白血病。

　　2.3  干扰素副作用的观察  流感样症状：发热反应，8例注射干扰素后出现发热，体温波动在37.5~39℃，在注射后4~6h发生，注射3～5次后逐渐减轻至消失。有6例分别出现不同程度的肌肉酸痛、疲乏、骨痛、体重下降、嗜睡、抑郁，应用解热镇痛剂（消炎痛）可控制症状。有3例出现消化道反应：食欲下降、腹胀等，1例出现脱发。

　　3  讨论

　　原发性血小板增多症是一种少见的骨髓增殖性疾病，以往有关ET的治疗多选择羟基脲、马利兰、瘤可宁及放射性磷等药物治疗，血小板过高可有自发性出血倾向及血栓形成的危险，血小板单采仅能短期内减少血小板，骨髓抑制性药物往往引起骨髓抑制且增加转化为急性白血病的风险[1~4]。干扰素在血液方面主要应用于毛细胞白血病、多发性骨髓瘤及低度恶性的淋巴瘤，在骨髓增殖性疾病中可使部分慢性粒细胞白血病患者细胞遗传学获得完全缓解[5]，以往干扰素在骨髓增殖性疾病中的原发性血小板增多症的应用较少，近年应用渐增多。本文观察患者干扰素-α用量为每次300万U皮下注射，每周2~3次，剂量相对较小，观察疗效及副作用。
　　
　　IFN-α对巨核细胞的增殖和分化具有直接和间接的抑制作用，在体外培养体系中，IFN-α使CFU-MK形成率明显减少，且其抑制作用与剂量呈正相关，对纯巨核细胞的研究表明，其不仅使巨核细胞的数量减少，而且巨核细胞的体积变小，高倍体巨核细胞数量减少，提示血小板生成素 (TPO)刺激的巨核细胞分化受阻[3,6]，因而其治疗ET的有效性日益受到人们的重视。我们采用血小板单采迅速降低外周血血小板数后，应用低剂量的干扰素-α治疗ET。Sacchi研究212名ET患者，应用IFN-α治疗有效率达90%，开始每天300万U，大多数在2个月内血小板迅速降低，平均缓解时间为大约3个月[7]。且其对于骨髓抑制性药物无效或耐药者同样有效[7~9]，本组例2在羟基脲治疗无效后采用干扰素治疗仍然有效。本组研究的12例中，治疗有效者骨髓巨核细胞抑制明显减少，无效者又升，也证明了干扰素对巨核细胞的抑制作用。在治疗6个月后，NR  3例，CR  4例，PR  5例；12个月后NR  1例，CR  6例，PR  5例，表明IFN-α治疗是一个长期的过程，不要在短期内轻易停药。同时也观察到1例（例8）在治疗10个月后无效，可能与患者产生抗IFN-α抗体有关[10]。例6在停止用药治疗后3个月，血小板的回升，但没有达到治疗前水平，说明干扰素治疗后有一定的“后续”效应。对于干扰素的副作用各家报道不一，Sacchi报道的273例 ET患者25%由于不能耐受其副作用而停止继续应用干扰素治疗[7]，但本组观察的12例患者主要表现为流感样症状，均能耐受治疗。对于妊娠者及年龄＜60岁者推荐使用干扰素治疗[7，11，12]。例1在治疗过程中正常分娩，避免了化疗药的不良反应，同时也提示了干扰素的安全性。
　　 
　　近年越来越多学者推荐ET的治疗按照引起血栓出血性并发症的危险因素进行分层和治疗[12~14]，对低危患者（<60岁，无血栓史，血小板计数<1 500×109/L，且无心血管危险因素如吸烟、肥胖、高血压），密切观察，避免使用细胞毒药物；中危患者（<60岁，无血栓史，但血小板计数>1 500×109/L或有心血管危险因素），控制危险因素，予干扰素、阿那格雷或羟基脲治疗；高危患者（≥60岁或有血栓史），首选羟基脲，可同时加用干扰素。可见，干扰素在低、中、高危患者均可使用。本文观察的患者中有6例属高风险患者，但用干扰素治疗均取得了PR或CR。

　　总之，低剂量应用干扰素-α治疗ET，患者可获得很好的疗效及耐受性，但需要坚持长期用药。

【参考文献】
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