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【关键词】 以氯沙坦
以氯沙坦（losartan）为代表的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker, ARB）的临床广泛应用为高血压治疗开创了一个新的天地。近年来，ARB及其受体的研究让我们认识到此类药物在诸多高血压相关疾病和非相关疾病治疗上有广阔的应用价值。
1 血管紧张素Ⅱ及其受体
血管紧张素原（angiotensinogen）在肾素的作用下转化为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），后者在血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）或糜酶（chymase）等非血管紧张素转化酶转化为AngⅡ。AngⅠ或AngⅡ可直接转化为血管紧张素Ⅲ（AngⅢ），AngⅡ还可以转化为Ang（1～7）。Ang（1～7）的生物效应与AngⅡ相反，表现为舒血管效应。肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）是体内重要的体液调节系统。其对机体的正常调节和病理生理作用主要由AngⅡ通过血管紧张素受体（angiotensin receptor ,AT受体）介导。 AngⅡ在心血管系统生理作用包括收缩微血管、促进肾小管对钠的重吸收，细胞增殖等作用。
AT受体根据生物学特征和结构特点，可将AT受体分为4种亚型，即AT1、AT2、AT3和AT4。AT1和AT2性质结构特点已经清楚，它们不仅可以被AngⅡ活化，还可以被血管紧张素Ⅲ活化。另外，还有两种AT受体，一种是主要被血管紧张素Ⅳ激活的AT4受体，还有一种未被完全阐明的AT3受体［1］。活化的血管紧张素大多数生理效应都由AT1受体介导，而AT2受体在胚胎组织中含量丰富，在成年组织仅分布于肾上腺、心脏、神经组织和肾脏等器官，一些所损组织器官也有高分布。AT4受体主要在中枢神经系统中分布。有报道，细胞内存在可溶性血管紧张素结合蛋白与核受体。除了人们早先认为的AT1受体可以介导AngⅡ引起血管收缩、水盐代谢等高血压疾病等生理作用，近些年的研究表明，AT1受体还可以介导细胞增殖肥大等。与此相反AT2受体能引起血管扩张，还有介导细胞凋亡、抗增殖等生理作用［2］。
2 ARB的临床应用
2.1 动脉粥样硬化 动物试验表明，ARB能明显改善动脉的内皮细胞功能，改善冠脉血流并防止粥样硬化斑块的形成。可能的机制有：① AngⅡ在介导血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）引起的血管重塑和血管炎症反应有重要的位置［2］。野生型小鼠在注射AngⅡ后，引起VEGF和它的受体在主动脉和浆细胞中的局部高表达，也可以引起主动脉的炎症反应和血管重塑。AngⅡ具有促粘附分子和炎症介质释放的作用，其与AT1 受体结合后产生过量的超氧阴离子加速LDL被氧化为ox-LDL，并上调巨噬细胞表面的ox-LDL受体的表达，AngⅡ可以诱导血管平滑肌细胞由收缩型向合成型转化并不断增殖和迁移，吞噬脂质，形成粥样斑块。缬沙坦能够抑制AngⅡ诱导的平滑肌细胞内信号转导和DNA合成［3］。② AngⅡ与内皮细胞AT2结合后，产生一氧化氮，后者有抗动脉粥样硬化作用［3］。
2.2 心肌肥厚 AngⅡ受体在左室肥厚重塑病理发生过程中起到重要作用，在心脏存在AT1受体和AT2 受体，研究显示，在心肌细胞受损或心肌组织压力负荷增大的情况下，心肌细胞AT1受体和AT2 受体表达的比例发生改变，AT2 受体的水平明显升高。一些研究已证实ARB对逆转左室肥厚明确有效［4］。ARB通过多种细胞信号途径改善左心功能，有许多资料证明，AngⅡ具有生长因子样作用。AngⅡ可以强有力地刺激转化生长因子（transforming growth factor-β, TGF-β），TGF-β是一种致纤维化和细胞肥大的介导因子，还可以使细胞外基质增加。它有可能是AngⅡ介导的高血压心肌肥厚的机制之一。至于AngⅡ如何诱导TGF-β表达的机制目前尚不清楚，可能是通过P21Ras或蛋白激酶C及其下游的P38MAPKs途径。
2.3 糖尿病 大量资料表明，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）和ARB可以明显改善糖尿病高血压病人的胰岛素抵抗。AngⅡ与糖尿病之间关系复杂，可能与多种因素有关。研究表明：ACEI在抗糖尿病作用上是通过增加缓激肽水平、提高NO水平和促进葡萄糖转运蛋白GLUT4的过程来发挥作用，但ACEI与ARB之间的作用途径不完全一致，ACEI是通过激肽－NO途径，改善了胰岛素信号通路来实现抗糖尿病的作用；而ARB中的替米沙坦和厄贝沙坦是通过部分激活过氧化物增殖体激活受体2γ(PPAR2γ)途径来体现抗糖尿病的作用，这两方面的作用都不是直接与阻断RAS有关［5］。
非联苯四咪唑的ARB替米沙坦可以与胰岛素增敏剂吡格列酮（pioglitazone）有类似的结构，也可以激活过氧化物增殖体激活受体2γ（PPAR2γ）。吡格列酮是PPAR2γ的激动剂，是属噻唑烷酮类抗糖尿病药物，现已认为PPAR2γ激动剂是一种能抗糖尿病和动脉粥样硬化发生发展的药物。Schupp与Benson等［6］证实高浓度的厄贝沙坦与替米沙坦有激活PPAR2γ的作用，而这种作用在AT1受体中不存在，说明单纯阻断AT1不能影响葡萄糖代谢和胰岛素信号路径，因此他们认为这是替米沙坦和厄贝沙坦在RAS以外的独立作用。
2.4 慢性肾病 ARB对肾脏保护作用的主要机制是通过阻断AT1受体。诸多动物及临床实验表明，ARB 对肾脏的保护主要通过抗高血压、减少细胞外基质的形成、防止肾间质纤维化、降低蛋白尿、改善肾功能等效应来实现。对ARB在糖尿病肾病方面的研究比较多,IRMA2研究中证实ARB厄贝沙坦可以有效地缓解2型糖尿病患者的蛋白尿，对肾脏有明显的保护作用［7］。
各种慢性肾病导致肾小球大量损伤，残余肾小球滤过率增高导致RAS系统激活，导致肾小球毛细血管压力增高，引起肾小球肥大，继而引起肾小球纤维化。纤维化是各种慢性肾病终末表现，阻断RAS，可以减轻慢性肾脏病中肾小球和肾小管在结构和功能上的损伤，减缓纤维化的发生。AngⅡ可以使肾间质中的成纤维细胞合成细胞外基质增多，刺激成纤维细胞增殖。ARB如前所述，TGF-β是一种致纤维化因子，近年来研究表明ARB也可以抑制其表达［8］。
2.5 房颤 近年来，人们发现抑制或阻断血管紧张素药物可能对房颤有一定的预防作用。目前的观点倾向认为，血管紧张素可能参与了房颤时心房的解剖重构和电重构，ACEI 和ARB 对房颤的预防作用，可能主要是通过阻止心房解剖重构和电重构的发生而实现的。
心房结构重构主要是指心房扩张，心房肌细胞肥厚和心房肌纤维化，慢性心房纤颤的病人身上往往发生这种变化，变化机制可能与AT1与AT2有关。Goette等研究表明，慢性房颤病人心房肌组织中AT1受体表达明显下调，AT2受体表达明显上调。但AT1受体与AT2受体mRNA无明显变化，长期慢性心房颤动能够导致心房肌细胞AT受体密度明显发生改变，这种变化的原因还不十分清楚，可能是心房肌在AngⅡ长期刺激下的一种代偿机制。
阻断RAS可以降低高血压患者心房颤动发生的危险。AngⅡ对房颤的发生和维持发挥作用：①加重心房纤维化:有研究表明，血管紧张素可刺激心脏纤维细胞合成胶原纤维并可抑制胶原酶的活性。②影响电重构:外源性AngⅡ能够使由快速起搏导致的心房不应期缩短更明显。超速激活延迟整流性钾电流（ IKur）是心房肌细胞特有的离子通道。研究表明，激动AT2 促进心房肌细胞IKur ，使心肌细胞复极加快，有助房颤的发生和维持［9］。
【参考文献】
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［9］ 陈纯波, 吴书林, 邓春玉, 等. 血管紧张素Ⅱ2型受体对人心房肌细胞离子重构的影响［J］. 中华心血管病杂志, 2005, 33(6): 550-551.
作者单位：中国医科大学附属第二医院，辽宁 沈阳 110004