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【关键词】 药物 精神疾病 病因
广泛的精神疾病病因及发病机理目前均不十分清楚，包括精神分裂症、情感性精神障碍以及各种神经症等。一种疾病的治疗通常首先要对其病因及发病机理进行研究，然后再用相应的药物以及其他的方法加以治疗。然而在精神科的临床实践中很多的情形是药物对某一种精神疾病治疗，产生疗效后再反过来根据药物效用和作用机理来推断这种疾病的病因及发病机理。本文就药物在精神疾病的病因及发病机理的研究中的作用加以综述。
ПPOTOПOПOB（1946）将精神分裂症病人的尿液给狗作静脉注射，狗即出现明显的神经症症状；或类似紧张症症状；若注射正常人的尿则出现轻度神经症症状。病人尿的内毒素以兴奋病人最强，幻觉妄想型病人最弱。同一时期的克雷胚林提出了精神分裂症可能与体内代谢异常产生内毒素有关［1］。
某些拟精神病药物是甲基化产物，如南美仙人掌毒硷（Mescalin），是儿茶酚胺在3、4、5位的甲基化产物；二甲基色胺（Dimethyl tryptamine）是色胺N甲基化衍生物。因此推测病人体内由于过度甲基化或解毒不足，蓄积了过多的甲基化代谢产物，导致精神分裂症的发生。
以蛋氨酸作为甲基供体大量给病人，能使精神分裂症病人症状加重，尿内二甲基色胺排除增多，故支持甲基转移学说。另一方面的尝试是用大量菸酸菸酰胺给病人，假设此药物可作为甲基受体，使甲基从内生性致幻剂转移，而本身被甲基化以减轻病人的症状，但尚未被临床试验证实。
慢性苯丙胺中毒的患者可发生偏执性精神病，其症状与急性分裂症时所见相似，苯丙胺的药理作用主要是抑制突触部位儿茶酚胺的再摄取，从而使受体部位多巴胺的含量增高。支持类分裂症症状的产生与多巴胺活性过度有关。此外使用左旋多巴治疗帕金森氏病时病人也出现类似的精神症状，左旋多巴是多巴胺合成的前体物质，可使多巴胺合成增多。
有研究者用β-内啡肽给动物注射后可出现木僵状态。注射γ-内啡肽可使驯服的大鼠变得狂燥。（Wagemaker,1977）报道用肾透析法治疗精神分裂症，初步获得满意疗效。（Ervin,1977）用病人透析液提纯物质给鸡、兔、大鼠和猴注射，动物出现嗜睡或惊厥死亡，故推测肽类物质作为调质在精神分裂症病因中起作用。一种意见认为精神分裂症病人可能有这类肽类的功能过高，应用其特异性拮抗剂纳洛酮或纳曲酮可能改善其症状；另一种意见却认为本病有阿片肽功能不足，补充这类肽可能有益。大量的临床研究未能取得一致的、可重复的临床结果。两种假设都缺乏有利的支持性证据。
酚噻嗪类衍生物早在1883年由Berthsen合成。1934年曾用做驱虫剂、尿道防腐剂和杀虫剂。二十世纪三十年代末发现其衍生物异丙嗪有抗组织胺作用及镇静作用，因此曾试用于精神病人，但效果不好。与此同时发现异丙嗪能延长大鼠用巴比妥的睡眠时间。从而促进了对这一类衍生物的研究兴趣。1950年Carpentier合成RP4560即氯丙嗪。1952年法国医生J.P.Deley和 P.Deniker首先报道用氯丙嗪治疗8例高度兴奋躁动病人取得成功，不仅控制了兴奋对其他精神症状也有效，从而开辟了精神分裂症药物治疗的先河。而氯丙嗪的药理机制是对脑内多巴胺D2受体有特异性的阻断作用，其临床疗效与阻断D2受体的效价成正比，从而提出了最有影响的精神分裂症多巴胺功能增强假说。随着抗精神病药奋乃静、泰尔登、舒必利等不断问世，应用于临床，他们对各种神经介质代谢影响的研究也越来越深入和广泛。发现不仅影响单胺类介质，还涉及到其他神经介质。研究发现中枢DA,NE,5-HT及其它神经介质之间都存在十分复杂的相互作用。从而提示单存用一种神经介质功能的改变来解释精神分裂症的病理机制是不可能的。近年来有人提出最后通道学说，既正常精神活动是以中枢各种功能系统的相互作用所形成的动态平衡为基础的。各种原因引起精神失常时常涉及到多系统异常，破坏了正常的动态平衡。调整这种便有可能改善这些精神异常。以氯丙嗪为代表的老一代抗精神病药对精神分裂症阴性症状无效并有可能加重阴性症状，从一方面提示-阴性症状为主的精神分裂症病人前额叶皮质DA功能低下。以氯氮平为代表的新一代抗精神病药物被称谓DA和5-HT平衡调节剂，实际上是调节二者之间的平衡。这种新型抗精神病药物在治疗精神分裂症过程中比典型抗精神病药物有更多的优点［2］。在中枢腹侧区纹状体和前额叶有高密度的5-HT受体，非典型的抗精神病药物与5-HT受体的高密度结合区域也是在这些部位，并且影响这些部位的DA传递。另一方面在前额叶皮质DA功能低下时可引起阴性症状和认知缺陷。非典型抗精神病药物阻断此区域的5-HT受体。减少5-HT对DA的抑制作用，增加的DA释放，这种释放远远超过了对DA的阻断效应。因此可以改善阴性症状和认知功能。在边缘系统非典型抗精神病药物阻断D2受体来改善阳性症状。5-HT2受体阻滞并无阳性症状的直接作用，而有抗阴性症状和减少ESP作用。且这一作用是通过增强中枢相应区域DA功能来实现的。因此非典型抗精神病药物对DA系统具有选择性的阻断作用。在前额叶通过阻断5-HT2受体来增加DA的释放而改善相应的症状，说明在治疗过程中5-HT和DA之间存在着相互作用，这些相互作用是发病机理和治疗某些症状的重要机制。实际上精神分裂症患者中枢和DA和5-HT的失平衡既是精神分裂症的重要生物学变化或特征，也是非典型抗精神病药物治疗精神分裂症的重要基础。
非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂如：苯环利定（PCP）与氯胺酮诱导诸如阳性、阴性与认知系列精神病样症状的能力，导致我们假设NMDA受体的功能减退与精神分裂症的病理生理有关。在广泛的临床研究中，某些第二代抗精神病药，不包括第一代抗精神病药，可在细胞水平及行为水平上选择性拮抗实验诱导的NMDA受体功能减退效应。为NMDA受体功能减退假说提供了依据。
关于情感性精神障碍二十世纪五十年代发现抗高血压药利血平耗竭脑内单胺类神经介质，部分病人可引起抑郁反应、甚至自杀，从而对这一领域的深入研究。使人们想到内单胺类神经介质的不足可能是抑郁症的发病机制。单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁药（TCA）的药理作用分别通过阻断单胺的降解或阻断突触前膜对单胺的摄取，提高单胺在突触间的水平，更进一步支持单胺不足导致抑郁症的看法。此外研究多巴胺前体物质L-DOPA可以部分改善单相抑郁症患者的症状，可以使双相抑郁症转为躁狂，多巴激动剂如：Piribedil和溴隐停等有抗抑郁作用，可使部分双相患者转为躁狂。新型抗抑郁药物如布普品（Bupropuin）主要阻断多巴胺再摄取，从而推测DA代谢在抑郁症病因中起作用。抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸钠具有抗躁狂和抗抑郁作用，其药理作用与脑内r-氨基丁酸（GABA）的调空有关。因此有研究发现双相情感性精神障碍患者血浆和脑脊液中GABA水平下降［3］。
关于焦虑症，苯二氮类（BZD）药物激活r-氨基丁酸（GABA）中间神经元，通过GABA受体抑制蓝斑NE能，从而治疗广泛焦虑障碍和惊恐发作［4］。研究表明中枢神经递质5-HT与包括精神分裂症、抑郁症、焦虑症、强迫症摄食障碍及物质滥用在内的一系列精神障碍有关。大量饮用咖啡或给予α2受体拮抗剂育亨宾都可加重焦虑或诱发惊恐发作。育亨宾作为α2受体拮抗剂，可激活中枢去甲肾上腺素功能，而α2受体激动剂氯压定能降低中枢NE的功能，对焦虑症有一定的缓解作用。以上提示NE的功能增强与焦虑和惊恐发作相关。此外新型抗焦虑药丁螺环酮是当前临床使用的非苯二氮类有效的抗焦虑药。丁螺环酮与5-HT1A受体有很高的亲和力，丁螺环酮激动了5-HT1A受体，减弱5-HT神经原的过度活动。也有可能作用于抑制性前膜受体，并由此来减少5-HT释放。提示5-HT在焦虑和惊恐发作的发病病因和发病机理中的作用。r-氨基丁酸（GABA）是大脑主要抑制性递质。GABA能神经原广泛分布于中枢神经系统。GABA与苯二氮有密切的结构和功能的联系，被称为GABA/苯二氮类复合体。临床研究发现苯二氮类药物可以有效控制焦虑症状，提示焦虑障碍患者可能存在GABA/苯二氮系统缺陷。主要表现为苯二氮类受体功能下降。
强迫症（OCD）是一种慢性、易复发性、易致残性神经症。三环类抗抑郁剂（TCA）氯丙帕明在治疗抑郁症方面与其他TCA类疗效不相上下，但对强迫症症状的疗效却肯定优于其他TCA。从药理作用机制上分析，氯丙帕明是选择性阻断突出间隙5-HT摄取的药物，或为混合性阻断NE和5-HT摄取的药物。近些年来选择性5-HT再摄取抑制剂（SSIR）都有减轻强迫症症状，使人们推测强迫症和5-HT功能不足或障碍有关［5］。然而Goodman WK和Moreno FA最近报道5-HT的耗竭并不能恶化强迫症症状,却可部分逆转伴有强迫症症状的抑郁症患者的抗抑郁疗效。这就意味着5-HT功能紊乱并不是强迫症的唯一病因，还可能涉及调节5-HT能神经的许多大脑网络或脑区的功能失调。此脑区或环路可能与抑郁症患者不同。MC Dongle CJ(1997)的PET研究发现强迫症患者常伴有左前额叶皮质，前额叶皮质环路和基底神经节代谢活动的增加，经氟伏草胺或行为治疗而强迫症症状改善后，这些脑区的代谢活动降低。因而MC Dongle CJ对先前的5-HT功能假说进行了修正，认为强迫症不可能是大脑单一脑区神经生化系统功能失调，更可能是不同脑区间相互作用功能失调的结果，5-HT在此过程中充当调质的作用，5-HT功能异常假说能部分说明强迫症的病理基础，但还存在一些难以解释的地方。SSIR治疗强迫症虽然有效，但有效率仅为40%~60%。同时强迫症患者脑脊液5-HT代谢产物和药敏激发试验的研究结果并不总是一致，提示强迫症还可能涉及5-HT以外的神经生化异常。由于DA能神经系统在刻板行为动物模型中的作用，抗DA能药物氟派啶醇治疗强迫症时对SSIR具有强化作用,拟DA能药物苯丙胺和可卡因能引起强迫症状，故推测强迫症还与DA功能亢进有关。Hyde 和Weinberger（1995）在对抽动症的研究中也有类似的发现。多巴胺受体阻滞剂治疗抽动症有效，激动剂却恶化患者的抽动症状。功能影像证实患者纹状体多巴胺密度增加，与抽动症状的严重程度呈正相关。死后的尸体解剖还发现纹状体多巴胺回收位点增加，同时尸解还发现皮层下脑区5-HT及其代谢产物5-HTAA水平降低。在此基础上Stein DJ（2000）提出了多巴胺/5-羟色胺功能失调假说。他认为强迫症的发病是由于中枢多巴胺和5-羟色胺功能共同发生异常的结果。
【参考文献】
［1］ 北京医学院.精神病学［M］.北京：人民卫生出版社，1979：232.
［2］ Pitner JK ,Mintzer JE,Penny paker LC,et al. Efficacy and andvance effects of clozpine in four elderly psychotic patients［J］.J clenpsyclinatry,1995,56:180-185.
［3］ 姜佐宁.现代精神病学［M］.北京：科学出版社，2001：150.
［4］ Sullevan GM,Coplan JD,Kent JM,et al,the noradrenergic system in pathological anxiey: a focus on panic with relevance to generalized anxiety and phobias［J］.Biol psychiatry,1999,46:1205-1218.
［5］ Blier P ,de Montigny C . Possible Serotonergic Mechanisms maderlying the antidepressant and anti-obsessive-compulsive disorder respouses［J］. Biol psychiatry, 1998，44 (5)：313-323.
作者单位：辽宁省复员军人康宁医院，辽宁 兴城 125100