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【关键词】 生长因子 创伤愈合 机制
创伤愈合是一个复杂生物学过程， 通常认为是由进入伤口的成纤维细胞增殖、分化和合成分泌、细胞外基质的纤维化、新生血管长入伤口的血管化和表皮细胞增生覆盖创面的再上皮化等综合作用的结果。创伤愈合大致可分为三个阶段：①炎症反应，溶解、清除坏死组织和渗出物；②结缔组织细胞和血管内皮细胞游动、增殖、形成肉芽组织；③新生结缔组织基质沉积和新生组织改建。三个阶段相辅相成，互相联系，每一阶段均受到机体的精细调节。
近年来，随着细胞和分子生物学研究方法和手段的不断改进和完善，本研究已从单纯对伤后形态学、生化变化的研究发展到分子机制方面的研究。在分子水平，创伤愈合需要多种生长因子参与调控，这些生长因子通过不同的机制发挥多种多样不同的生物学效应。生长因子是一组具有激素样功能的小分子物质，其作用特点：高效性、多效性、一过性、网络性。在创伤愈合过程中各种生长因子起着重要的作用，现将其中重要的几种的作用做一综述。
1 成纤维细胞生长因子(FGF)
FGF家族目前已增至19个成员，分别以阿拉伯数字顺序命名。FGF各成员结构相关、功能相似，调节多种细胞的生长、分泌、迁移和凋亡。在创伤修复中，研究较多的是碱性FGF(bFGF，FGF2)，其次是酸性FGF(aFGF，FGF1)。bFGF在体内分布广泛，正常情况下，人皮肤的bFGF主要位于毛细血管基底膜和汗腺，内皮细胞是bFGF的主要来源，在皮肤损伤时角质细胞bFGF和aFGF表达上调。bFGF和硫酸肝素的结合是它所具有的复杂生化调节机制的基础，肝素和bFGF及其受体FGFRl-4三者共同组成复杂的bFGF活性调控系统，影响bFGF的活性。bFGF具有多种功能，可诱导源于中胚层和神经外胚层的多种细胞增殖、分化，与创伤愈合密不可分。bFGF能加速成纤维细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞增殖，促进肉芽组织增生，并可通过刺激表皮细胞生长因子而促进表皮细胞的生长。bFGF通过促进与创伤修复有关的几乎所有细胞的迅速增殖，从而推动创面主动修复，显著缩短创面愈合时间，全面提高创伤愈合质量。它能诱导微血管的形成、发育和分化，同时直接刺激成纤维细胞及细胞外基质的蛋白合成，以形成胶原纤维，增加创面的抗张力强度。已有实验证明：①bFGF具有促血管生成作用，调节血管壁细胞的生长及其功能。外科伤口引流液中的bFGF可通过促进血管内皮细胞、血管平滑肌细胞分裂增殖，致使角膜新生血管形成［1］。②bFGF具有丝裂原活性，可促进成纤维细胞的生长、增殖。bFGF在8 d内可使培养的成纤维细胞数量增加1倍，之后随着成纤维细胞的不断成熟，其对bFGF的敏感性有所下降。③bFGF具有趋化作用，趋化炎性细胞和组织修复细胞向创面聚集。此外，FGF家族成员中FGF,又称角化细胞生长因子(KGF)，对表皮细胞有独特的刺激作用，原位杂交可见损伤皮肤的伤口边缘表皮和真皮KGF高度表达，与表皮再生密切相关［2］。
2 血小板源性生长因子(PDGF)
PDGF有同源双聚体(PDGF-AA，PDGF-BB，PDGF-CC，PDGF-DD)和异源双聚体(PDGF-AB)，人血小板中常见的PDGF是AB型和BB型。在伤口局部激活的血小板、单核细胞、巨噬细胞和成纤维细胞都可合成PDGF。PDGF不仅对成纤维细胞、单核细胞及中性粒细胞有趋化吸引作用，还可刺激成纤维细胞增殖、生成基质、表达整合素受体、迁移到伤口区，在损伤后期诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转变［3］。
3 转化生长因子-β(TGF-β)
人TGF-β有三种亚型，即TGF-β1-3，各亚型在体内空间及损伤后时间分布各不相同。激活的血小板、巨噬细胞和淋巴细胞均可产生TGF-β，TGF-β对细胞分化、增生、炎症过程具有刺激、抑制或双相作用，对细胞外基质的合成、重塑具有独特作用。TGF-β不仅通过促进成纤维细胞趋化，产生胶原纤维和细胞外基质，还可减少胶原酶的合成，增加金属蛋白酶抑制剂的产生，从而减少伤口中的酶解作用，促进伤口愈合。实验证明，在伤口模型中注入外源性TGF-β，可激活成纤维细胞，刺激胶原纤维生成，促进伤口愈合，持续给予TGF-β1，可诱发组织纤维化，被公认为最强的致纤维化因子。TCF-β1、TGF-β2还可增加伤口愈合拉力［4］。
4 血管内皮细胞生长因子(VEGF)
血管内皮细胞生长因子又名血管渗透因子(VPF)。VEGF家族有6个成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子(PLGF)。VEGF发挥生物学功能需要与受体结合，其受体有三种：VEGFR-1、VEFGR-2、VEGFR-3。VEGF-A是VEGF最常见形式。皮肤创伤时角化细胞及巨噬细胞可分泌VEGF-A，使其表达上调。体内和体外实验结果显示，VEGF-A与血管生成有关［5］。VEGF不仅通过促进内皮细胞增生，以形成新生毛细血管，还可增加血管的通透性，使血浆蛋白渗到血管外形成临时基质，以利于血管形成。在猪皮肤切创愈合模型中，可发现角化细胞分泌VEGF上调，同时伴随血管通透性的增加。最近，Parenti等发现VEGF的促进血管形成作用需要一氧化氮(N0)参与［6］。
5 表皮生长因子(EGF)
EGF与受体结合后发挥活性，EGF受体几乎在所有细胞都有表达，但以表皮细胞最为丰富。皮肤损伤后，局部聚集的血小板和受损的角化细胞可释放EGF。EGF不仅加速表皮生长，而且有增加基质形成和结缔组织收缩的作用。动物切割伤模型已证实外用EGF能加速表皮生长并增加伤口愈合张力。研究显示，重组人碱性成纤维细胞生长因子(rhbFGF)和重组人表皮生长因子(rhEGF)均具有创面修复作用，二者比较rhbFGF在修复早中期促进肉芽组织生成，rhEGF在中晚期可加速创面的上皮化［7］。
6 肝细胞生长因子(HGF)
HGF在体内分布广泛，通过与其受体C-met蛋白结合发挥多种生物学效应。HGF可促进表皮再生、新生血管形成和肉芽组织形成，从而加速皮肤伤口愈合。Cowin等［8］用免疫荧光和原位杂交法发现，大鼠切创边缘成纤维细胞和新生肉芽组织中有HGF和C-met mRNA表达。Yoshida等［9］也发现鼠皮肤切创模型中HGF在伤后2 h表达，2 d达高峰，C-met在伤后2~4 d也达到高峰，免疫组化显示C-2met受体主要定位于角化细胞、血管内皮细胞和肌纤维细胞。用抗HGF抗体中和后，可阻止表皮再生。
随着对创伤愈合分子机制研究的日益深入，近年来临床上开始使用多肽生长因子治疗各种软组织损伤，并取得了良好的效果。生长因子几乎可以改善所有类型的伤口愈合，但正常个体，一般的伤口愈合并无困难。近年来对生长因子的应用主要放在难治性伤口的治疗上，如放射性伤口、褥疮、烧伤、糖尿病、营养缺乏病、类固醇化患者的伤口等。大量动物实验和临床应用证明，基因重组牛碱性成纤维细胞生长因子(rbFGF)可以促进急性损伤，如烧伤、供皮区、手术切口等创面愈合。对慢性难愈合创面也有明显的促伤口愈合作用。国内一组多中心、大样本应用rbFGF 1282病例的临床资料表明，rbFGF确实可促进伤口愈合并且使用安全［10］。
总而言之，伤口愈合是细胞和分子水平上复合性、程序化过程，过去一直认为，创面的治疗主要是利用包扎和非药物治疗措施，依靠创面的自然愈合。近年来，随着分子生物学在临床应用的进展，生长因子在组织修复过程中的作用证明，许多细胞生长因子作为药物可以加速组织的修复和逆转不良修复状态创伤愈合与多种生长因子密切相关，现在已有一些生长因子富含药物应用于临床，以促进创伤愈合，将来随着对其创伤愈合过程分子机制的不断了解，将有越来越多的促进愈合药物出现，创伤愈合可能逐步由现在的自然愈合变为药物作用下的促进愈合，对临床具有深远的意义。
【参考文献】
［1］ Nicholas N, Nissen MD, Peter J, et al. Basic fibroblast growth factor mediates angiogenic activity in early surgical wounds［J］.Surgery, 1996,119(4):457-465.
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［3］ Clark RA. Regulation of fibroplasia in cutaneous wound repair［J］.A:nJ Med Sci, 1993,360(1):42-48.
［4］ Wright TE, Hill DP, Ko F, et al. The effect of TGF-beta2 in various vehicles on incisional wound healing［J］.Int J Surg Investig, 2000,2(2):133-143.
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［7］ 邢帮荣，利天增，卞徽宁．表皮生长因子与碱性成纤维细胞生长因子促进创面修复的比较研究［J］.中华烧伤杂志，2003，19(6)：340-343．
［8］ Cowin AJ, Kallincos N, Hatzirodos N, et al. Hepatocyte growth factor andmacrophage-stimulating protein are upreguiated duning excisional wound repair in rats［J］.Cell Tissue Res, 2001, 306 (2):239-250.
［9］ Yoshida S, Yamaguchi Y, Itami S, et al. Neutralization of hepatocyte growth factor leads to retared cutaneous wound healing associated with ecreased neovascularization and granulation tissue formation［J］.J Invest Dermatol, 2003,120(2):335-343.
［10］ 李校坤，洪 岸，许 华．基因重组牛碱性成纤维细胞生长因子促进创面愈合的临床研究［J］.暨南大学学报(医学版)，2002，23(2)：25-26．
作者单位：河南第一荣康医院胸外科，河南 453003