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【摘要】 目的：前瞻性研究小剂量福辛普利和坎地沙坦酯联合治疗早期糖尿病肾病的疗效及安全性、合理性。方法：180例2型糖尿病并早期糖尿病肾病患者随机分为联合治疗组（福辛普利 10 mg/d+坎地沙坦酯 8 mg/d）、福辛普利组（福辛普利 20 mg/d）和坎地沙坦酯组（坎地沙坦酯 8 mg/d）各60例，观察期24周。治疗前后检测平均动脉压、尿白蛋排泄率、血清肌酐、血清尿素氮、空腹及餐后 2 h血糖、糖化血红蛋白、血清钾。结果：3组治疗前后血压、血糖、血清钾差异无显著性，但治疗后尿白蛋白排泄率均较治疗前明显下降(P＜0.05)。各组间比较，联合治疗组尿白蛋白排泄率下降最明显(P＜0.05)，坎地沙坦酯组与福辛普利组比较差异无显著性（P＞0.05）。结论：小剂量福辛普利和坎地沙坦酯联合治疗早期糖尿病肾病疗效显著，安全合理，其肾脏保护作用独立于降血压作用。
【关键词】 糖尿病肾病 福辛普利 坎地沙坦酯
据有关资料统计，在每年新增的肾病病例中，35%~40%是糖尿病患者。糖尿病是终末期肾病，也就是尿毒症的一个最普遍的病因，而早期治疗是关键。研究表明肾素血管紧张素系统（RAS）参与了糖尿病肾病（DN）的发生和发展，阻断2型糖尿病肾素血管紧张素醛固酮系统（RASS）会发挥肾脏保护作用，这一点无论单独应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ARB）均有资料证实［1］。但联合应用ACEI和ARB治疗ＤＮ较少报道。本文采用联合应用坎地沙坦酯和小剂量福辛普利对血压正常伴微量白蛋白尿的早期DN患者进行了为期24周的前瞻性研究，以探讨其对早期DN的疗效。
1 对象与方法
1.1 对象 选取2005年2月至2007年2月我院糖尿病专科门诊长期随访的2型糖尿病并早期DN患者180例，均符合1999年WHO诊断标准，尿白蛋白排泄率（UAER） 20～200 μg/min,男88例，女92例，病程3～16年，年龄65～85岁，平均（67.2±6.5）岁，血压100～140/60～90 mm Hg,平均动脉压（MAP）为（90.5±5.1） mm Hg,空腹血糖（FBG）＜7.0 mmol/L,餐后 2 h血糖（2 h PBG）＜8.3 mmol/L,糖化血红蛋白（HbA1c）＜7%，无急、慢性肾炎，泌尿系统感染，发热，酮症酸中毒及服用肾毒性药物。入选病例随机分为联合治疗组、坎地沙坦酯组和福辛普利组，各20例，各组患者病程、年龄、病情比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 方法 联合治疗组给予坎地沙坦酯 8 mg/d+盐酸福辛普利 10 mg/d，坎地沙坦酯组给予坎地沙坦酯 8 mg/d,福辛普利组给予盐酸福辛普利 10 mg/d，观察期24周，所有患者禁止服用其他血管活性药物。按入选顺序服用编好序号的药物，所选药物外形与包装完全相同，由专职医生负责，待试验全部结束后揭开密码。每2周专家门诊随访1次，以保持血糖稳定。治疗前后检测24 h UMA 、FBG、2 h PBG、HbA1c、UAER、MAP、血清肌酐（SCr）、血清尿素氮（BUN）、血清钾（K+）。
1.3 统计学方法 计量资料以均数±标准差(x±s)表示，多组计量资料比较采用F检验，组间资料两两比较采用q检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组治疗前后各项指标变化 治疗前后3组24 h UMA均显著下降（P＜0.001），联合治疗组较单一药物组降低更明显（P＜0.05），福辛普利组与坎地沙坦酯组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。各组治疗前后比较及组间比较MAP、CCr、BUN、FBC、2h PBG、HbA1c、K+等指标差异均无显著性（P＞0.05）。 表1 3组治疗前后24 h UMA水平的变化
2.2 不良反应 联合治疗组咳嗽1例，坎地沙坦酯组一过性高血钾1例，福辛普利组咳嗽3例，头晕1例。无中途停药者。
3 讨论
DN是糖尿病患者最常见、预后最差的并发症之一，其发病机制除了可能有一些未明的遗传背景外，主要是由于高血糖，尤其是合并高血压后，导致肾小球血液动力学改变而引发的［1，2］。具体发病机制包括：高血糖造成血浆高渗状态，肾小球滤过率增高；蛋白的非酶糖基化、多元醇旁路代谢途径和活性增加，导致肾小球基膜和系膜胶原合成增加和细胞内渗透性增加等。另外，糖尿病还改变肾小球滤过屏障的电化学性和电荷选择性，导致蛋白滤过增加，出现蛋白尿［3］。目前对于严格控制血糖，能在多大程度上预防或延缓肾病的发生，还存在争论。而血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂能选择性地扩张肾小球的出球小动脉，降低小球毛细血管内压，减轻肾小球的高滤状态，改善肾小球通透性。并且，还能提高胰岛素敏感性，减少基膜的非酶糖基化，阻止肾小球基膜增厚。及早应用ACEI或ARB预防延缓DN的发生、发展，尤其是治疗微量蛋白尿方面已基本达成了共识［4，5］。2型糖尿病患者的UAER不仅是早期DN的诊断指标，而且也是观察干预治疗效果和预测病情变化的良好指标。越来越多的证据表明尿蛋白的减少和恢复正常是保护心肾功能的关键治疗目标。本研究发现坎地沙坦酯组和福辛普利组UAER显著降低，而MAP变化无统计学意义，提示坎地沙坦酯和福辛普利降低尿白蛋白作用与血压无关，与文献报道相符［6，7］。两单独治疗组血钾、SCr虽有增高，但治疗前后差异无统计学意义。联合治疗组与单独治疗组比较，UAER降低更显著，但血钾、SCr差异均无显著性。联合治疗组咳嗽发生率低于福辛普利组。提示联合使用坎地沙坦酯和福辛普利治疗早期DN是安全合理的。ACEI在RASS和激肽释放酶激肽系统（KKS）的有机联系中扮演着独一无二的角色。然而血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的合成具有多来源，多途径的特点。这就意味着单纯阻断血管紧张素转换酶并不能完全阻断RASS，且长期使用ACEI可导致AngⅡ再激活及醛固酮逃逸现象。因缓激肽积聚引起的干咳等不良反应也限制了ACEI的使用。ARB通过阻断AngⅡ与AT1受体结合更好地阻断了AngⅡ，同时ARB可增加肾血流量而几乎不影响肾小球有效滤过率，不抑制缓激肽的降解，使该类药物在治疗人群中引起咳嗽、血管神经性水肿的发生率相对减少。长期应用ARB后，由于位于肾小球旁器细胞上受体也被阻断，其对肾素释放的抑制作用消失，最终导致血浆肾素活性和AngⅡ的浓度明显上升。因此ARB与ACEI并不能互相代替，联合应用可优势互补。本组资料表明坎地沙坦酯对血压和UAER的作用与福辛普利组比较差异无显著性，而联合治疗组UAER降低幅度最大，提示ARB和ACEI联合防治尿蛋白的进展比单用更有效。目前，ARB和ACEI剂量加倍及两者联用是大家越来越感兴趣的问题，在肾脏病领域这个问题尤其突出，循证医学目前已经有了一些这方面的探讨。本研究表明，福辛普利和坎地沙坦酯联合使用治疗早期DN疗效显著，在福辛普利剂量减半的情况下达到了更好的疗效，同时提高了安全性和耐受性，降低了临床治疗费用，适合于我国DN患者长期使用。这一治疗方案也为ACEI和ARB联合应用于DN提供了新的用药思路。
【参考文献】
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作者单位：山海关人民医院,河北 秦皇岛 06620