利培酮和喹硫平的长期治疗对患者体重、血糖、血脂及胆固醇的影响

【摘要】  目的：探讨长期应用利培酮和喹硫平对精神分裂症患者体重、血糖、血脂及胆固醇等代谢指标的影响及可能的相关因素。方法：共调查使用利培酮及喹硫平治疗2年以上的住院精神分裂症患者128例。分别测量其身高和体重、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度胆固醇水平。按药物使用情况将两用药进行比较。结果：a、利培酮组空腹血糖、甘油三酯水平高于喹硫平组,但（P＞0.05）无统计学意义。喹硫平组体质量指数、总胆固醇、高密度胆固醇比利培酮组高，除体质量指数外，余（P＜0.05）有统计学意义；b、两组糖耐量降低发生率相当，2型糖尿病发生率利培酮组高于喹硫平组，差异有统计学意义（P＜0.05）；c、患者的体重指数与其空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇水平呈正相关，除空腹血糖外，余（P＜0.05）有统计学意义；d、多元逐步线型回归分析显示影响空腹血糖水平因素分别为甘油三酯、年龄、病程（P＜0.05）。结论：使用利培酮及喹硫平，均易致患者肥胖，且易导致患者血糖、血脂、总胆固醇水平升高，可能增加2型糖尿病及心脑血管事件的发生。

【关键词】  利培酮；喹硫平；体重；血糖；血脂；胆固醇

近年来，多数研究显示长期应用抗精神病药治疗，尤其第二代新型非经典抗精神病药物应用易导致代谢紊乱综合征，如：肥胖、2型糖尿病及血脂、胆固醇水平升高［1，2］，且日益受到人们的关注。利培酮及喹硫平为较常用的第二代非典型抗精神病药。但国内对于长时间使用两药对体重、血糖、血脂、胆固醇的影响的报道较少。故对此进行研究，并探讨其相关影响因素。

    1  对象与方法

    1.1  对象  研究对象均来自我院长期住院患者，调查于2006年12月到2008年12月完成。入组标准：符合中国精神障碍分类和诊断标准第三版(CCMD-3)精神分裂症的诊断标准。持续应用利培酮、喹硫平至研究时≥2年。病前无肥胖、糖尿病、高血压及内分泌疾病史。患者对本研究知情并同意参加。符合入组标准的患者共128例，利培酮组64例，男41例，女13例，年龄24～71岁，平均（43.89±12.60）岁；喹硫平组64例，男43例，女11例，年龄26～81岁，平均（40.50±10.68）岁；病期3～50年，平均（25.90±9.89）年。使用药物剂量：利培酮2～6 mg/d，平均（3.33±1.18）mg/d；喹硫平200～1 000 mg/d。

    糖耐量降低（即糖耐量受损，IGT）判定：依据美国糖尿病协会定义，需具备以下两点之一者：a、空腹血糖（FBG）6.1 mmol/l～7.1 mmol/l；b、餐后2小时血糖7.8 mmol/l～11.1 mmol/l，2型糖尿病判定标准：糖尿病症状加空腹血糖FBG>7.1 mmol/l或餐后2小时血糖＞11.1 mmol/l。

    1.2  方法

    1.2.1  对入组患者均测量身高、体重，过夜禁食10小时，于清晨空腹时采静脉血5 ml，送检测血脂、胆固醇、高密度胆固醇、采用静脉血测定空腹及餐后2小时血糖。

    1.2.2  统计学处理  采用SPSS 13.0软件进行统计分析，用t检验比较两组各代谢指标；两组糖耐量降低和糖尿病的构成比采用t检验；相关分析主要采用Spcamen's rho相关分析，对影响空腹血糖的多因素采用多元逐步线型回归分析。

    2  结果

    2.1  两组患者体质量指数、血糖和血脂、胆固醇比较见表1。表1  两组患者体质量指数、血糖和血脂、胆固醇等的比较

    2.2  两组患者糖耐量降低和糖尿病发生率比较  表2显示两组糖耐量降低发生率相当。2型糖尿病发生率，利培酮组高于喹硫平组，差异有统计学意义（P＞0.05）。表2  128例患者应用利培酮及喹硫平情况与糖耐量降低和糖尿病发生率

    2.3  患者体重与各代谢指标的关系  为了解长期应用利培酮、喹硫平对患者体重的影响及其与血脂、血糖和胆固醇的关系。相关分析显示，患者的体重指数与甘油三酯、总胆固醇、高密度胆固醇水平均呈正相关（r分别为0.166、0.466、0.358、0.338，P均＜0.05有统计学意义）。患者的体质量指数与空腹血糖亦呈正相关性（r=0.166,P=0.062，无统计学意义），可能与例数相对较少有关。上述的相关系数小于0.5，相关关系并不密切。

    2.4  影响患者血糖代谢的因素分析  以患者空腹血糖为应变量，以患者年龄、病程、药物剂量、体质量指数、甘油三酯、总胆固醇、高密度胆固醇作为自变量，进行多元逐步直线回归分析，进入影响空腹血糖水平方程的因素分别为甘油三酯、年龄、病程，标化偏回归系数分别为0.085、-8.614、0.030、0.132、0.599、0.453、-2.916;P值分别为0.004、0.019、0.966、0.191、0.045、0.321、0.288；R2分别为1.088、0.000、1.030、1.141、1.820、1.573、0.054。

    3  讨论

    近年来，与抗精神病药物长期治疗有关的肥胖、2型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒等，正引起国际精神药理学界的高度重视。研究表明［3，4］，精神分裂症本身也是糖尿病的独立危险因素，加之抗精神病药的长期应用，尤其是非经典类抗精神病药的长期使用，更增加了肥胖、2型糖尿病及心血管事件的发生。本研究对象均为长期使用利培酮、喹硫平的住院患者，饮食、起居等生活方式基本一致。但本研究表明利培酮、喹硫平的长期应用均增加了患者体重、并引起空腹血糖、体质量指数、甘油三酯、总胆固醇、高密度胆固醇升高，这与许多研究结果一致［5，6］。

    本研究也进一步表明，长期应用利培酮、喹硫平均增加患者发生糖耐量降低和患2型糖尿病的危险性。两组糖耐量降低的发生率均为4.69％,患2型糖尿病的发生率分别为10.94％、4.69％。研究显示在相同的条件下，两组糖耐量降低的发生率相当；利培酮组对血糖的影响更明显，2型糖尿病的发生率更高。这比王从杰等［7］报道单用氯氮平糖耐量降低及2型糖尿病发生率分别为21.92％、20.55％要低。新型非典型抗精神病药利培酮、喹硫平对血糖有影响，但较氯氮平明显低。

    本研究相关分析和多元线型回归分析表明，患者的体质量指数增加与空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度胆固醇水平呈正相关，除空腹血糖外，余（P＜0.05）有统计学意义。其发生机制可能为：通过患者体重增加使其体质量指数增加，进而引起患者甘油三酯、总胆固醇、高密度胆固醇水平升高，并通过多种途径和多个层面，参与胰岛素抵抗，引起糖耐量降低，甚至导致2型糖尿病及增加了心血管事件的发生。

    有研究表明［6-9］：肥胖导致血瘦素水平的持续升高，则会导致瘦素受体功能或数目改变，或瘦素受体基因突变，引起瘦素生物效用降低（即瘦素抵抗），抑制胰岛素的分泌能力下降，从而导致高胰岛素血症或胰岛素抵抗，引起糖耐量降低，最终导致2型糖尿病。另外，抗精神病药药源性肥胖易引起血清游离脂肪酸升高，并通过：①降低胰岛素靶组织的葡萄糖转运体-4(GLUT-4)表达水平和内在活性，抑制组织细胞对葡萄糖的摄取，导致血糖升高。②脂肪酸氧化活动增强，并激活丙酮酸羧化酶，促进糖异生，从而导致血糖升高。③脂肪酸氧化增强，乙酰A产生增多，变构抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而降低葡萄糖氧化，导致血糖升高。④升高的血游离脂肪酸，易使周围组织对胰岛素的敏感性降低，导致胰岛素抵抗。⑤干扰胰岛素信号系统传导，导致肌肉和肝脏胰岛素抵抗。⑥血游离脂肪酸及其代谢产物，也可直接与几种特殊的转录因子（如PPAR，LXR，HNF-4等）结合，调节基因转录等，最终导致患者糖代谢障碍，乃至导致2型糖尿病。故提醒临床要高度注意和重视服用抗精神病药患者的代谢紊乱，要定期进行监测及加强观察。

    当然，利培酮及喹硫平的长期应用对患者体重、体质量指数、糖代谢及血脂、胆固醇等的影响因素较多，机制也相当复杂，尚需再进一步深入探讨和研究。

【参考文献】
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［2］ 王从杰，孙静，张志.抗精神病药与2型糖尿病［J］临床精神医学杂志，2004，14（5）：313-314.

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［4］ Henderson DC. Atypical antipsychotic-induced diabetes mellitus:how strong is the evidence?［J］.CNS Drugs,2002,16:77-89.

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［6］ Kolaczynski JW,NyceMR,Considine RN,et al Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans:studies in vivo and in vitro ［J］.Diabetes,1996,45(5):699-705.

［7］ 王从杰，张志，孙静，等.氯氮平和经典抗精神病药的长期治疗对患者体重、糖代谢及血脂的影响［J］中国神经精神疾病杂志，2008，34（2）：65-68.

［8］ Tremblay F,Lavigne C,Jacques H,et al. Defecteve insulin-in-duced GLUT4 translocation in both Akt/protein kinase B and atypical protein kinase C (zeta/lambda)activities ［J］.Diabetes,2001,50(8):1901-1910.

［9］ Chu CA,Sherck SM,Igawa K Effects of free fatty acids on heptic glycogenolysis and gluconeo-genesis in conscious dogs［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab,2002,282(2):402-411.

作者单位：广州市番禺区岐山医院，广东 广州 511483