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【关键词】 Rab25；宫颈癌
宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居女性恶性肿瘤第2位，仅次于乳腺癌。全世界每年大约有50万新发病例，大约80%在发展中国家。我国每年的新发病例超过13万，约占全世界新发病例的26%。近年来，我国宫颈癌的发生有明显上升趋势，发病率以每年2%～3%的速度增长。宫颈癌的病因研究一直倍受国内外学者重视。近年来研究发现，Rab25在宫颈癌的发展过程中起着重要作用。
1 Rab家族
Rab蛋白家族是Ras超家族中最大的亚家族，为小GTP结合蛋白。自从1983年Gallwitz［1］等发现第一个Rab基因-1以来，目前发现的Rab成员已达60多种。动物的体内、体外实验都发现，Rab，GTPases在调节细胞间囊泡运输的分子开关中起极其关键的作用。越来越多证据表明，在多种人类疾病包括癌症中，Rab small GTPases和它们相关调节蛋白及受动器发生改变。
2 Rab蛋白的结构
目前发现的Rab成员已达60多种。在酿酒酵母中发现了11种Rab蛋白，在哺乳动物中发现超过50种Rab蛋白，其中至少28个与人类相关基因可以在公共数据库中找到［2］。这些蛋白与Ras及其他GTP结合蛋白在结构上有相似性，均由200个氨基酸组成，能够结合GTP并将GTP水解。Rab蛋白具有一些共同的结构特征，即由保守的G结构域和高度可变的N端和C端组成。G结构域包含5个α螺旋、6个β片层和5个多肽环，并与Mg2+相连。6个β片层形成疏水的核，与亲水的α螺旋和多肽环连接。5个多肽环中共有序列元件与Mg2+、GTP／GDP发生相互作用。GTP的结合和水解，G结构域中构象发生变化的区域称为分子开关区域，包括分子开关Ⅰ(Swith I)和分子开关Ⅱ(SwithⅡ)。研究数据表明，不同Rab蛋白的分子开关区域相似，其活性形式不仅结构特点相同而且分子开关Ⅱ的构象保守［3］。此外，有一些小片段是Rab家族所特有的。所有Rab蛋白在羧基端都含有2个半胱氨酸残端，通常可达35％～80％，甚至大于80％；而Rab蛋白与Ras蛋白的相似性只有≤30％。相同序列大于75％的几种Rab蛋白可以标为同一序列号，如Rab5A、B和C，这些高度相关的Rab蛋白可能是同一种的不同亚型，因为它们处于相同细胞器上，而表现为几种功能。
3 Rab蛋白的功能
Rab蛋白作为细胞内囊泡运输的分子开关，与其上游调控子和下游特定的效应子相互作用，并与GTP的结合和水解过程相偶联，在囊泡运输的不同阶段发挥作用。而其作用的发挥需要Rab蛋白与特定膜的连接。这一过程需要C端保守的半胱氨酸进行异戊二烯化修饰，异戊二烯化修饰的完成需要拢牛儿基转移酶和Rab护送蛋白的共同作用。
囊泡运输可以沿着许多途径，但每个途径的共同步骤包括囊泡在供体膜上芽生、运输到目的地、与靶膜对接和融合。尽管15年前就开始研究Rab蛋白功能，但其功能目前仍未完全明了。研究表明，大多数的Rab蛋白调节靶向运输、囊泡的拴系、与靶膜泊位与融合，只有部分Rab蛋白调节囊泡的芽生。
4 Rab25的结构与功能
Rab25是近年新发现的Rab家族的蛋白，属于Ras癌基因家族成员，别名又称CATX8。位于1q21.2，起始：154297575bp，终止：154306920bp，由213氨基酸组成，全长1101bp，分子量为23496 Da。Rab25与Rab11具有大于72%的同源性，Rab25基因横跨9 kb，有5个外显子，在其上游5'区域富含GC区域。尽管Rab25与其它Rab蛋白有许多相同之处，但它仍有相对精细的不同。Rab25的晶体结构由核心是6股β层组成，外围环绕5个α单环，这个结构中保守的磷酸钠结合环基序为19GES GVGKT26，结合着Mg（Ⅱ）和GDP。1993年Goldenring等应用3'-RACE技术发现在心、脑、骨骼肌组织中无Rab25的表达，而在胃肠黏膜、肺、肾组织中含有Rab25。这些结果提示，Rab25仅在上皮组织分布。Rab25的功能主要有膜的循环及再循环、调节转录、细胞间交流、DNA合成依赖、细胞内蛋白运输及小GTP酶介导的信号转导。
5 Rab与疾病
真核细胞中细胞的生长、生物合成、分泌等过程都伴随着物质在各细胞器之间的运输。这种物质运输和细胞器之间的动态平衡依赖于囊泡和管状囊泡结构的双向流动。因此，囊泡运输障碍，蛋白质不能到达目的地，从而导致许多疾病。目前发现一些遗传学的疾病与Rab蛋白有关，或与Rab作用的蛋白有关。如格里塞利综合征是一种常染色体隐性疾病，引起部分性白化病。这种疾病主要是与免疫缺陷有关，另外，与神经功能障碍有关。Menasche等研究发现，这种疾病与Rab27a的错义突变有关。Rab27a的突变使得黑色素细胞内运输黑素小体受到障碍，从而使T细胞的杀伤功能丧失。
6 Rab25与宫颈癌
Schaner等研究发现，在宫颈癌中Rab25表达水平显著升高，并且，Rab25水平越高，患者的生存率越低。这些数据说明，Rab25与宫颈癌的侵袭有关。关于Rab25的侵袭性在细胞系中也得到了证实，在多重压力条件下，包括血清缺乏、剥夺生长地点、紫外线照射和化疗治疗等，上调Rab25的表达，独立生长细胞成群生长活跃，细胞增殖和存活显著。通过RNA干预减少Rab25增加细胞增殖和存活的重要作用。目前研究发现，Rab25表达上调增加PIK3CA的活性，分析Rab25的抗凋亡作用和促进细胞存活与抑制Bcl-2家族的作用和激活PIK3途径密切相关，进一步说明Rab25在宫颈癌发展中的重要作用。
7 结语
综上所述，Rab25基因的表达和功能异常与宫颈癌的发病机制及疾病进展密切相关，针对Rab25的siRNA在宫颈癌的基因治疗中具有广阔的研究和应用前景。Rab25作为潜在靶位点，在宫颈癌生物治疗中的前景值得进一步研究探讨。
【参考文献】
1］Gallwitz D,Donath C,Sander C.A yeast gene encoding a protein homologous to the human c-has/bas proto-oncogene product［J］.Nature,1983,306(5944):704-707.
［2］管睿,崔英.Rab家族及其在囊泡运输中的作用［J］.国外医学·遗传学分册，2005, 28(2):91-93.
［3］Dumas JJ,Zhu Z,Connolly JL,et al.Structural basis of activationand GTP hydrolysis in Rab proteins［J］.Structure Fold Des,1999,7(4):413-423.
作者单位：黑龙江省双鸭山市尖山区银苑社区卫生服务站，黑龙江 双鸭山 155100