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【摘要】 目的：探讨羟基喜树碱与羟基喜树碱联合干扰素（IFN-α-2b）膀胱内灌注对预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效和安全性。方法：56例浅表性膀胱癌患者行手术治疗，术后随机分为两组，A组（28例）行羟基喜树碱膀胱灌注，B组(28例)行羟基喜树碱联合IFN-α-2b膀胱灌注。每周1次，共10次，再行每2周1次，共10次，之后每月灌注1次，共18次。随访3年，观察肿瘤复发率和不良反应发生情况。结果：3年肿瘤复发率：A组7例（25.0%），B组3例（10.7%）（P<0.05）。不良反应发生情况：A组未见不良反应发生，B组发热2例（7.1%），轻度膀胱刺激症状及血尿1例（3.6%）。结论：羟基喜树碱联合IFN较单药羟基喜树碱膀胱内灌注对预防浅表性膀胱癌术后复发疗效肯定，不良反应可以耐受，有较高的临床应用价值。
【关键词】 膀胱；肿瘤；癌；羟基喜树碱；干扰素；膀胱灌注
The clinical study of intravesical instillation of hydroxycamptothecin and hydroxycamptothecin plus IFN to prevent recurrence after surgical treatment
LI Min
(（The fifth people's hospital of Shenyang, Shenyang 110023, China）)
【Abstract】 Objective：To evaluate intravesical instillation of hydroxycamptothecin and hydroxycamptothecin plus IFN to prevent recurrence and evaluate effects of superficial bladder cancer after surgical management. Methods:Fifty-six postoperative patients with superficial bladder cancer were randomized into two groups: A: hydroxycamptothecin. B: hudroxycamptothecin plus IFN. Two groups received intravesical instillation, Once a week for 10 weeks, Once two weeks for twenty weeks, then once a month for eighteen months. All the patients were followed up for 3 years. The recurrence rate and the side effects associated with therapy were observed.Results: The tumor recurrence rate were 25%,10.7%(P<0.05) in group A and group B at 3 years, respectively. There is no side effects in group A, side effect of fever in group B was 7.0% and 3.6%, respectively.Conclusions: Intrcesical instillation for hydroxycamptothecin for preventing postoperative recurrence of superficial bladder cancer is more effective than intracvsical instillation of hydroxycamptothecin and the side effects are mild. Intracesical instillation of hydrocamptothecin plus IFN is of higher clinical value.
【Key words】Bladder; Neoplasms; Cancer; Hydroxycamptothecin; Interferon; Intracesical instillation
目前，预防浅表性膀胱癌术后常用的方法是膀胱内灌注药物或免疫抑制剂，但无明确方案，且多采用长期多次灌注治疗。1998年3月始，我们对56例浅表性膀胱移行细胞癌术后患者分别采用单药羟基喜树碱及羟基喜树碱联合IFN -α-2b进行膀胱灌注，并于2005年10月完成3年随访。比较二者的疗效和安全性，现在报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 浅表性膀胱癌术后患者56例，男性44例，女性12例。年龄35～73岁，平均59.3岁。术后病理证实均为膀胱移行细胞癌，其中多发29例，单发27例，肿瘤病分级G1：26例，G2 ：23例，G3：7例。临床分期T0：19例，Ｔ１：３７例。肝、肾功能、血常规及心电图检查未见异常。
1.2 灌注方法 将所入选的56例患者随机分两组，两组患者肿瘤与手术方式之间比较差异无统计学意义，证实入选病例达到随机分组的要求。A组患者28例，用羟基喜树碱20毫克稀释于生理盐水30毫升中； B组患者28例，用羟基喜树碱20毫克及IFN-α-2b 500万u稀释于生理盐水30毫升经导尿管注入膀胱，保留2小时，每15分钟变更体位1次（仰、左、右、俯）。术后1～2周开始灌注，每周灌注1次，共10次，再行每2周灌注1次，共10次，之后每月灌注1次，共18次。
1.3 观察指标 全部患者记录用药期间出现的局部反应（包括血尿及膀胱刺激症状等）及全身反应（包括发热、恶心、呕吐、腹泻等）。每周检测血常规1次，每月检测肝、肾功能及心电图1次，每3个月行膀胱B超及膀胱镜检查1次，1年后每6个月复查膀胱镜1次。发现可疑病变即行活检以明确有无肿瘤复发，患者均密切随访，最短5个月，最长随访满3年，平均随访26.6个月。
1.4 疗效判定 根据随访结果计算肿瘤复发率及不良反应发生率，肿瘤复发率为术后膀胱肿瘤再发的病例百分数，不良反应发生率为灌注患者不良反应发生的病例百分数。
1.5 统计学方法 对结果进行统计学分析，组间复发率采用x2检验。
2 结果
术后3年共10例（7.9%）肿瘤复发,其中A组7例 (25.0%)，B组3例（10.7%）（P<0.05），差异有统计学意义。复发病例仍为移行细胞癌，肿瘤分期分级仍然同第一次手术。灌注期间检测不良反应的发生率 ，A组膀胱灌注后未见发热、恶心、呕吐、腹泻及膀胱刺激等不良反应的发生，血常规、肝、肾功能及心电图检查未见异常。B组有2例于首次膀胱灌注后出现发热，体温最高达37.8 ℃及37.5 ℃，但次日体温可自行恢复正常，再次灌注未再发热。不良反应发生率为7.1%,还有1例膀胱灌注后出现轻度膀胱刺激症状及血尿，3天后自行缓解，不良反应发生率为3.6%。
3 讨论
膀胱癌是最常见的泌尿系肿瘤,膀胱移行细胞癌发病率呈逐年上升趋势,其中70%～80%为浅表性,行经尿道膀胱肿瘤切除术或膀胱部分切除术,但50%～70%患者术后出现复发［1］。全身化疗疗效差,不良反应大。术后膀胱灌注可降低和延缓肿瘤复发,预防肿瘤发生浸润。理想的膀胱内灌注药物应是对肿瘤细胞敏感性高，能在膀胱上皮细胞内迅速达到有效药物浓度，全身吸收少、不良反应小。目前常用于膀胱内灌注的药物有两类：一类是免疫调节剂及细胞因子，另一类是细胞毒药物。其中羟基喜树碱用于膀胱癌术后灌注防止复发疗效满意，安全可靠，值得临床使用［2］。但羟基喜树碱与羟基喜树碱联合IFN-α-2b膀胱内灌注对预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效和安全性的比较尚未见报导， 因此本研究采用羟基喜树碱单药或联合IFN-α-2b进行膀胱灌注，以明确两种灌注预防肿瘤术后复发的疗效和安全性。
羟基喜树碱是迄今唯一的一类选择性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的抗药癌药物。主要是通过抑制拓扑异构酶Ⅰ，将DNA断端重新结合，从而导致肿瘤细胞死亡［3-5］。且该药物与其他抗肿瘤药物无交叉耐药［6］。IFN存在直接或间接的两种抗肿瘤作用。IFN-α可与受体结合对体外培养的膀胱癌细胞起到直接的抗细胞增殖活性。膀胱该细胞存在高水平的IFN-α受体，而且肿瘤分级越高，受体密度越大，IFN-α受体的密度或许将来能成为选择IFN-α治疗的重要因素。间接抗肿瘤作用可能是通过激活潜在的细胞免疫反应，IFN可增加癌细胞上组织相容性复合抗原的表达，从而增加细胞毒性T淋巴细胞的作用［7］，增强自然杀伤细胞（NK）细胞毒性作用。IFN能增加鼠膀胱癌细胞对肿瘤浸润的细胞毒性T淋巴细胞的易感性。我们通过对56例膀胱癌术后患者进行膀胱灌注化疗的临床对照研究表明，羟基喜树碱膀胱灌注术后3年的复发率为25.0%，羟基喜树碱联合IFN-α-2b膀胱灌注术后复发率为10.7% (P<0.05),这说明羟基喜树碱联合IFN-α-2b膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发率的疗效佳，提示二者合用从局部化疗及细胞免疫两个不同的角度有效地增强预防肿瘤复发的作用。
我们研究表明，羟基喜树碱单药行膀胱灌注的患者，未见全身药物不良反应，如恶心呕吐、骨髓抑制及肝、肾功能损害等，亦未见灌注局部不良反应如膀胱刺激症状及血尿。因此，该药不良反应少，患者耐受性好。联合组由于加用IFN-α-2b有2例(7.1%)出现发热，1例(3.6%)出现轻度膀胱刺激症状及血尿，但在短期内可自行缓解，未见其他不良反应发生，因此，患者亦能很好的耐受。
浅表性膀胱癌术后患者行羟基喜树碱联合IFN-α-2b膀胱灌注，虽然少数患者有发热及膀胱刺激症状，但在短期内可自行缓解，因此是一种安全可耐受的疗法。联合组较单药组能降低浅表性膀胱癌术后复发率，联合应用可产生协同作用，从而提高治疗效果，有较高的临床应用价值。
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作者单位：沈阳市第五人民医院泌尿外科，辽宁 沈阳 110023