点击显示 收起
虽然早在二十年前高血压治疗已有了巨大进步，但控制率仍不理想，单一药物治疗有一定的局限性，小剂量联合用药近年来受到广泛关注，并作为JNC-VI及WHO/ISH降压指南的药物治疗的重要原则之一。九十年代学者刘建一又实验研究出《NAH个体化治疗方案》，现已成为卫生部十年百项适宜技术推广项目之一。此方案更适应于基层医疗机构和社区医疗服务，本文概述了高血压小剂量联合用药的现状与进展。
1 高血压治疗现状及问题
以往高血压药物治疗基本有以下策略，即阶梯治疗、序贯治疗、联合治疗。前二者均以单一药物治疗为基础，单一药物治疗优点是简便、花费少，但它有以下许多缺点:（1）单一用药一般仅可控制40%～60%或更少患者的血压，对重度高血压效果更差。（2）目前常用药物量效曲线低平，效果不好，增加剂量时，疗效增加不多，而副作用则按对数级增加。（3）药物降压后，机体代偿机制可产生反调节（counter regulatory），如交感与RAS系统活化及水钠潴留等，可降低甚至抵消降压效果。（4）患者并存其它疾病或危险因素，常难兼顾，从而限制充足剂量的使用。
2 小剂量联合用药的优点与问题
基于上述情况，近年不少学者及几个新的指南包括中国及1999WHO/ISU降压指南2），均推荐采用小剂量联合用药，JNC-VI对联合用药作了专项讨论，并在有科学研究报告的基础上，介绍了一些联合用药方式，FDA已批准二种（β阻滞剂与利尿剂）固定联合的药物，可用于一线治疗。联合用药理论上有下述优点:（1）作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补。（2）小剂量联合用药可减少单一用药时剂量更大导致的不良作用。（3）并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿。（4）有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病。（5）改善患者依从性与生活质量。
上述各方面最终可促进预后的改善。
联合用药虽有上述优点，但某些具体药物的合用是否优于单用，联合用药的最佳组合，联合用药对生化、代谢、心脏重构、生活质量的影响、副作用与安全性，对重大心血管事件及死亡的影响等问题尚有待进一步研究。迄今国内极少大系列双盲对照的不同联合用药方式的比较，仅笔者一组526例研究。
早期的联用常以利尿剂为基础。JNC-VI及1999WHO/ISH推荐了几种可能有益的联合，包括利尿剂加β受体阻滞剂，或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），或α受体阻滞剂;β受体阻滞剂加二氢吡啶类（DHP）钙拮抗剂;ACEI加钙拮抗剂;以及《NAH个体化治疗方案》加ACEI。近年许多研究对某些联合用药进行了评价，下面将简要介绍几种主要联合用药方式及有关效果。
3 NAH使用理论与评价
（1）钙拮抗剂心痛定（N）可扩张大血管，减轻了心脏排血时的阻力（后负荷），心脏不用维持原来的收缩力就可以满足脏器供血、供氧，所以血压下降到正常生理需要水平。（2）β受体阻滞剂阿替洛尔（A）对心脏正常和动脉狭窄区心肌的血流量和心脏的耗氧量均有减少，可使外周血管阻力降低，使高血压患者的收缩压和舒张压同时降低，对希浦系统也有抑制作用，对抗了心痛定降压过程中的心率加快，还可预防心肌梗死。（3）氢氯噻嗪为基础降压药（H），能对抗钠水潴留，为了减轻氢氯噻嗪对血液生化指标的影响，采用了常规用量的1/4～1/8，即6.25mg/d。（4）在NAH的基础上增用ACEI类药物卡托普利安全、有效，大部分病人能耐受，无代谢副作用，无低血钾、高血糖和高血脂症，不加重和诱发周围血管病，无体液潴留及反射性心动过速，无反跳性高血压。空腹服用可提高其生物利用度，降压效果与病人体内的肾素活性有关，血浆肾素活性愈高疗效愈好，与以上药物合用，总有效率在上述NAH基础上增加了一步。
此方案剂量小的程度为:如1片10mg的心痛定只用到1/4～1/8的量，降压缓慢，病人易于接受，而不像有些药物使血压骤降，病人难于接受。这也恰与2003年欧洲高血压指南“小剂量联合用药”的方针完全吻合。而这个项目已实际使用了十余年，另一优点就是其三种药均为最便宜的国产常用药，患者能承受并坚持使用。
由于几种药物联合使用，阶梯式调整各种药物的剂量，因此将血压控制到安全乃至正常水平，将脉搏控制在正常范围。后来又增加了卡托普利将治疗总效果又提高了一步。当患者血压控制平稳后逐渐减量以至停用某一、二种甚至三种药物维持正常血压水平，NAH个体化治疗方案之所以被患者广泛接受，其关键在于药物配伍、剂量的控制和对副作用的拮抗。
4 小剂量联合用药的目的
最初目的是增加降压效果，而实际获益常远远超过降压范围，更常表现在依从性增加、副作用减少、生活质量改善、血压控制更平稳、钝化反调节等，以近来争论很大的心痛定为例，1997年一荟萃分析，报告1966～1995年对英、法、德、意、西等语种有关文献，98组对照研究结果表明心痛定合并其他药后死亡事件及非死亡事件均较单用者低，而安全性、依从性更好。
5 适用范围
存在以下情况时可优先考虑联合用药:（1）单用某药有效但不够满意时;（2）有明显靶器官损害的高血压;（3）中、重度高血压，不能经常随访者;（4）同时并存其他疾病限制某些药物剂量时;（5）适应于社区医疗卫生服务。
6 部分联合用药综合效应（据已有资料）
见表1。
表1 联合用药降压效果（略）
注:+（有效），-（负效应），GFR（肾小球滤过率），LVH（左室肥厚），D（利尿剂），βB（β受体阻滞剂），ACE（I血管紧张素转换酶抑制剂），C（钙拮抗剂），αB（α受体阻滞剂）
参考文献
1 刘建一.小剂量联合用药阶梯式平稳降压.中国健康报，2003，11:29-32，319-348.
2 朱毓仁.常用口服高血压药物的评价.浙江中西医结合杂志，1998，8（2）:89.
3 李小鹰.最新心血管用药.第2版.北京:人民卫生出版社，1997，121-136.
4 叶平，李小鹰.高血压的诊断与治疗.北京:人民军医出版社，2000，109-120.
（收稿日期:2004-06-15）
（编辑含 秋）
作者单位:442000湖北省十堰市张湾区疾病预防控制中心