点击显示 收起
脓毒症（sepsis）指由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），是各种严重创伤、烧伤、缺氧、再灌注损伤及外科大手术后常见的并发症。脓毒症被定义为宿主对感染的全身反应，强调其与菌血症的存在相关。然而，多至50%的脓毒症病例并无可检测到的菌血症，且急性胰腺炎、创伤等非原发感染性疾病也可引起脓毒症［1］。
目前，SIRS是临床危重患者的重要死因之一。炎症反应本来是机体对抗外来致病因素侵袭的保护性反应，但若过分强烈，机体炎症反应失去控制，必将导致内环境失衡，细胞凋亡，免疫抑制造成脓毒症休克以及器官功能不全。多器官功能障碍综合征（MODS）是创伤及感染最严重的并发症，机体在受到外来刺激时过量释放炎性介质，而引起炎症反应失控，激发连锁反应，导致远距离器官功能发生障碍或衰竭，常见的炎性介质主要有肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素、氧化亚氮（NO）、前列腺素（PGS）、白三烯（LTS）以及氧自由基等。
1 肿瘤坏死因子（TNF-α）
TNF-α被认为是在脓毒症发病中的重要促炎介质［2］。TNF-α最初来源于腹膜和内脏的单核细胞、巨噬细胞和T细胞，它可诱发IL-1、IL-6、IL-8以及继发性炎症介质的产生，并由此进一步激发炎症连锁反应［3］。TNF-α也是一种肌肉分解的主要诱导剂，它能促使肝内蛋白质、氨基酸作为能量消耗而导致恶病质的形成；TNF-α还可激活凝血及补体系统，促进黏附分子、前列腺素E2、血小板刺激因子（PAF）、糖皮质激素（GC）等的释放和表达。研究发现TNF-α在SIRS早期普遍升高，在发生MODS时增高更为突出，故血中TNF-α水平对判断进入期具有预警作用［4］。
2 白细胞介素-1（IL-1）
TNF-α的分泌可诱发IL-1、IL-6、IL-8以及继发性炎症介质的释放。IL-1最初主要由被激活的巨噬细胞和内皮细胞产生，IL-1通过刺激下丘脑前部的前列腺激动中枢而诱导典型的炎症发热反应［5］。另外，IL-1还可通过垂体释放β-内啡呔和增加中枢鸦片类受体数目。IL-6来源于所有经过TNF-α和IL-1诱导的细胞和组织，其中包括肠管组织。IL-6不仅能激活中性粒细胞，而且还能延迟吞噬细胞对衰老和丧失功能的中性粒细胞的吞噬，从而加剧了创伤后炎症介质的产生；IL-6也能通过促进sTNFRs和IL-1R2的释放，减弱TNF-α和IL-1的作用，并起到抗炎症作用［6］。IL-6的大量释放对患者是一个危险信号。IL-8由内皮细胞产生，它的表达和激活与IL-6相关，它并不像TNF-α和IL-1那样能显著地影响血流动力学，但可诱导中性多形核白细胞（PMN）和淋巴细胞的趋化。
3 干扰素-γ（INF-γ）
INF是一种蛋白质家族，主要分为3类：α、β和γ，在创伤6h内由Th细胞经激活而产生，维持8天左右。它可增强内毒素对抗巨噬细胞的作用，增加TNF-α、IL-1、IL-6的释放黏附分子的表达；促进PMN和巨噬细胞的吞噬活力。拮抗粒-单细胞集落刺激因子（GM-CSF）；诱导IL-2、IL-12、IL-18R产生［7］。
4 继发性炎症介质
继发性炎症介质包括内皮素（ET）、氧化亚氮（NO）、前列腺素I2（PGI2）、前列腺素E2（PGE2）和血小板活化因子（PAF）等。其中大部分可诱导中性粒细胞、血管内皮细胞的相互作用，造成血流动力学改变和器官损伤；也可直接诱导靶器官中细胞凋亡，引起器官功能衰竭。在这过程中，黏附分子发挥了相当重要的作用。
5 高迁移性B1组蛋白（HMGB1）
HMGB1［8］是一种核结合蛋白，在DNA重组、修复、复制和基因转录中起作用。HMGB1也是巨噬细胞分泌的一种介质，在炎症刺激下（如LPS作用下）生成量显著增高。它可促使核因子（NF）-κB及有丝分裂素活化蛋白激酶（MAPK）激活，刺激人类单核细胞产生TNF-α、IL-1、IL-6及巨噬细胞炎症蛋白，激活吞噬细胞，诱导多种黏附分子（VCAM-1）、MCP-1和组织纤溶酶原激活剂的表达，故也参与凝血的调节。另外，HMGB1可增高肠道细胞的通透性，导致肠道菌群迁移。因此，HMGB1可视为一种作用广泛的晚期促炎因子。在小鼠脓毒症模型中，乙基丙酮酸可抑制体内HMGB1的生成，提高病鼠的存活率。即使在起病24h后给药，也可见明显效果。脓毒症病人血浆HMGB1也升高，提示其可能成为重要的治疗靶向。HMGB1拮抗剂也在研发之中。
6 巨噬细胞移动抑制因子（MIF）
MIF［9］可由T淋巴细胞、巨噬细胞、垂体腺细胞、嗜酸粒细胞、肾及肺上皮细胞等产生。皮质激素为MIF的强诱导剂。MIF能诱导巨噬细胞等产生多种促炎因子并抑制皮质激素的抗感染作用。脓毒症及急性呼吸窘迫综合征病人血浆MIF增高，其增高程度与不良预后显著相关。
7 补体碎片C5a及其受体C5aR［10］
感染早期各补体系统即在细菌表面被激活。可激活补体的物质有细菌表面的甘露糖、LPS、C-反应蛋白及免疫复合物等。激活的补体聚集于C3水平并裂解为C3a、C5a及终末膜攻击复合物（C5a-9）。C5a-9能在侵入微生物及宿主细胞膜上打孔，导致细胞溶解死亡。过敏毒素C5a在脓毒症时具有多方面的促炎效应：（1）强力趋化作用；（2）诱导吞噬细胞（主要是中性粒细胞）释放蛋白酶及超氧阴离子；（3）扩张微血管及增加血管通透性；（4）诱导胸腺细胞凋亡；（5）促进凝血等。脓毒症早期C5a的过度生成引起失控的炎症反应，最终导致组织损伤和器官衰竭。
8 抗转录因子（NK-κB）
NF-κB广泛存在于体内各种细胞中，是调控多种细胞因子、化学因子、生长因子、细胞黏附分子和某些急性期蛋白基因表达所必需的转录因子［11］。鉴于NF-κB能作为炎症反应中起中心调控作用的转录因子，故已成为抗炎治疗的新热点。NF-κB犹如核内炎性介质基因转录的启动开关，多种致炎物质均可解除其抑制而被活化。已经证实氧自由基也是重要的活化NF-κB的物质，而肾上腺皮质激素则可以抑制NF-κB活化。基因治疗无疑具有很大的吸引力，其前途将取决于相关领域更深入的研究以及临床的可操作性。
实验证明这些炎症因子可以复制全身炎症表现并导致器官损害，而拮抗内毒素或促炎细胞素则可以对实验动物提供保护。因此，MSOF被视为是“过度的全身炎症反应”所导致的促炎因子损伤的后果。另外还确认，不仅感染可以启动炎症反应，休克、创伤等其他损伤也均是重要的致炎因素。尤其重要的是，消除启动炎症反应的因素未必能够阻止病程的发展，机体免疫功能紊乱及促炎介质的级联反应可以导致病情持续恶化。炎症反应在导致致炎介质产生的同时，也诱发抗炎介质产生，炎症反应的转归将取决于这两类物质的平衡，任何一方的过度优势均可以损害机体，成为MODS的基础。临床上，MODS通常发生在病程的中、后期以及常伴有难以控制的严重感染的事实使人们有理由相认，机体致炎/抗炎机制平衡的重要性，纠正了此前只重视促炎因子致病作用的狭隘认识。
【参考文献】
1 姚咏明,盛志勇,林洪运.脓毒症意义及诊断新认识.中国危重病急救医学，2004，16（6）：321-324.
2 郭爱华，姜勇.从全身炎症反应综合征到脓毒性休克.中国危重病急救医学，2002，14（8）：500-503.
3 Riedemann NC,Guo RF,Ward PA.Novel strategies for the treatment of sepsis.Nat Med,2003,9(5):517-524.
4 张彧，刘德焕，蒋丽，等.SIRS期血中相关细胞因子及肾血流动力学变化的临床意义探讨.中国危重病急救医学，2000，12（4）：220-222.
5 庄俊华，黄宪章，黄蕙，等.动态监测SARS患者白细胞介素-6、白细胞介素-8和白细胞介素-10含量及意义.中华急诊医学杂志，2004，13（1）：17-18.
6 李燕屏，江慧琳，陈晓辉，等.急性心肌梗死与再灌注后血浆肿瘤坏死因子、白细胞介素-6的变化.中华急诊医学杂志，2004，13（4）：233-234.
7 王晓红，曹相原，马琳.危重病患者血浆可溶性肿瘤坏死因子受体与蛋白分解代谢的关系及其预后价值.中华急诊医学杂志，2005，14（3）：187-190.
8 唐道林，肖献忠.高迁移率族蛋白-1与脓毒症.中国危重病急救医学，2004，16（2）：113-116.
9 Dellinger RP,Caret JM,Masur H,et al.Surviving sepsis campaign guidelines for management of sever sepsis and septic shock.Crit Care Med,2004,32(7):858-873.
10 Clemak BJ,Sarma V,Pierson CL,et al.Protecitive eflects of C5 a blockade in sepsis.Nat Med,1999,5:788-792.
11 杨光田，刘得红，李树生,等.全身炎症反应综合征患者核因子-κB活性与预后关系.中华急诊医学杂志，2005，14（1）：57-60.
作者单位： 116011 辽宁大连，大连医科大学附属一院急诊ICU
(编辑：江 枫)