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肿瘤坏死因子-α（TNF-α）具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌及抗寄生虫作用，并且也参与介导一些严重的病理生理过程。新近的研究表明，TNF-α参与急性心肌梗死、心力衰竭的发生和发展过程。TNF-α在心血管急重症中的变化越来越受到人们的重视，如何抑制病理条件下高浓度血清TNF-α对机体造成的损害，预防心脏手术后与TNF-α相关的炎症反应及并发症，已成为当前医学界关注的课题。现就肿瘤坏死因子在缺血再灌注损伤研究中的应用及中医药干预进行综述。
1 TNF-α生物学特性
TNF-α是一种重要的炎性细胞因子，也是一种多效应细胞因子，因其对离体肿瘤细胞具有细胞毒性作用并能使在体肿瘤发生出血坏死而得名。TNF-α主要是由单核-巨噬细胞分泌，其他类型的细胞如淋巴细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等在一定条件下也具有产生和释放TNF-α的能力。有研究表明，成熟的心肌细胞在一定的刺激条件下，也有TNF-α的mRNA的表达及蛋白质的合成，产生的TNF-α可能与多种心脏病的发生有关。TNF-α以两种同源三聚体形式存在，其中分泌型TNF-α（S-TNF-α）是一种分泌状态的可溶性蛋白，亦即通常所提到的TNF-α，而跨模型TNF-α（TM-TNF-α）则是另一种存在于细胞表面的完整跨膜分子，是S-TNF-α的前体［1］，前者可引起细胞坏死，后者可介导细胞凋亡［2］。
TNF-α是具有多种生物学效应的一种细胞因子，不仅对肿瘤细胞有细胞毒/细胞溶解、抑制增殖等作用，还影响多种正常细胞的生长分化，如心肌细胞等；当其作用于血管内皮细胞时，则会导致血管损伤和血栓形成。另外，TNF-α还是一种重要的炎症介质，参与免疫病理反应，在机体免疫-炎症协调的信号网络调节中起重要作用，所以TNF-α具有双重作用，一方面可以介导生理作用和抵御疾病；另一方面在某些情况下又可介导病理反应，导致和促进某些疾病的发生发展，对这种双重作用予以充分认识，才有利于指导临床治疗［3］。
2 TNF-α在心肌缺血再灌注损伤中的应用
随着溶栓疗法、经皮冠状动脉腔内成形术、冠状动脉搭桥术等疗法的推广和应用，急性心梗时缺血的心肌将重新得到血液灌注。但在实验和临床中发现，在一定的条件下再灌注的心肌损伤反应加重出现缺血再灌注性损伤。在正常的心肌组织中TNF-α的含量很低［4］，急性心肌缺血再灌注后TNF-α于数分钟内由巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞大量释放［5，6］。心肌缺血再灌注会引起TNF-α mRNA表达的增强，在缺血再灌注30min左右心肌TNF-α mRNA表达水平即可升高，并可保持升高的水平达3h［7］，过量的TNF-α mRNA表达可加重心脏的损伤。TNF-α在心肌缺血再灌注损伤中的作用机制主要有：（1）对心肌的负性肌力作用，表现为抑制心肌收缩力，减少射血分数，降低血压；（2）激活促进血管内凝血、激活白细胞黏附活性，增加心肌梗死面积；（3）诱导心肌细胞凋亡坏死，参与心肌损伤及重构。
3 心肌缺血再灌注损伤的中医药干预
3.1 黄芪 黄芪为多年生草本植物，具有补气生阳、益气固表、解毒托脓、益气利水的功效，近年来的研究发现，黄芪具有扩张冠状血管、恢复细胞活力、Ca2+拮抗及清除自由基的作用［8，9］。冯津萍等进行兔缺血再灌注的研究［10］，发现再灌注后2h即出现TNF、IL-6、IFN-γ的升高，以后有所恢复；黄芪对再灌注后细胞因子的变化有一定的抑制作用。另外，冯津萍等通过对得到成功再灌注治疗患者细胞因子和心肌酶水平的观察，发现结果与动物实验一致［11］。
3.2 粉防己碱 粉防己碱具有广泛的钙离子拮抗作用和较强的非特异性抗炎作用，可以有效地防治心肌缺血再灌注时的炎症反应。关怀敏等利用杂种犬制作动物模型［12］，探讨粉防己碱对心肌缺血再灌注损伤的影响，结果表明，用药组心肌梗死范围与正常对照组相比明显缩小，同时IL-6、TNF、MPO较对照组明显为低，IL-6、TNF与心肌梗死范围明显相关。提示粉防己碱具有抗心肌缺血再灌注损伤的作用，其机制与抗炎作用有关。
3.3 人参皂苷与川芎嗪 韩明向等［13］认为，急性心肌梗死属于中医胸痹心痛范畴，其病机主要是“气虚血瘀”，而临床上心肌缺血再灌注损伤常发生于急性心肌梗死期，根据中医辨证施治原则，中药防治心肌缺血再灌注损伤宜使用益气活血法。据此，从众多临床制剂中将人参皂苷与川芎嗪注射液筛选出来并加以组合运用，来考察两者合用对家兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用。实验结果表明，人参皂苷与川芎嗪合用能显著降低RA的危险程度，心肌缺血再灌注期间左室舒缩功能的减退及再灌注后心肌梗死的范围，还能显著抑制心肌缺血再灌注损伤期间TNF-α和NO的大量释放，作用比单用更显著。
3.4 参麦与血塞通注射液 为探讨中医药对缺血再灌注心肌TNF-α基因转录水平的表达的影响［14］，王大伟等以家兔心肌缺血再灌注为实验研究模型，于心肌缺血后分别应用参麦注射液、血塞通注射液、参麦加血塞通注射液，观察家兔心肌缺血再灌注时血清TNF-α含量的变化及TNF-α mRNA在心肌组织的表达。结果显示，参麦注射液与血塞通注射液合用均能减少家兔心肌缺血再灌注后血清TNF-α的含量，下调再灌注后心肌组织TNF-α mRNA表达，从而对心肌起到保护作用，而且参麦注射液与血塞通注射液合用的效果要优于二者单独应用。
3.5 参麦及复方丹参注射液 参麦注射液主要由人参、麦冬组成，研究证实［15］，参麦注射液能抑制氧自由基生成，降低血中脂质过氧化物浓度，升高抗氧自由基的酶类浓度，扩张血管，调节微循环，对心肌具有保护作用。复方丹参注射液含丹参、降香，药理学研究证明，丹参具有扩张冠状动脉、抑制血小板聚集、降低血浆黏度的作用；有报道认为丹参能降低不稳定型心绞痛患者血清IL-6水平［16］，可通过抑制TNF-α途径减轻肝脏的缺血再灌注损伤［17］。耿庆信等研究结果显示［18］，急性心肌梗死患者冠状动脉介入治疗后早期，参麦注射液及复方丹参注射液合用能够直接降低其MDA、升高其SOD，同时通过减少IL-6、TNF-α等细胞因子减轻炎症反应，减轻心肌再灌注损伤，改善心脏功能。
3.6 双参通冠方 双参通冠方为人参、丹参、元胡三药的有效成分提取物（人参总皂苷、丹参总酚酸、元胡总生物碱）组成，该方可扩张冠脉血管，降低冠脉阻力，增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量，改善心肌的供血供氧，调节心脏血管的顺应性，对心血管系统起调整和改善作用。韩笑等研究发现［19］，正常的大鼠可以自发分泌一定量的TNF-α、ICAM-1，在受到缺血再灌刺激后，分泌活性增加；双参通冠方在显著缩小梗死区面积、减轻梗死区重量和降低梗死区占心室面积百分率的同时，下调缺血再灌注损伤模型血清中TNF-α、ICAM-1水平。但是，双参通冠方下调TNF-α，ICAM-1水平的作用并不呈剂量依赖性，提示药物对TNF-α，ICAM-1自体分泌的均衡性可能具一定的调节作用，药物用量并非越大越好。这种非剂量依赖性在其他中药研究中亦有发现，其深入机制还有待阐明。
3.7 定心方 赵晓山等［20］研究发现，心肌缺血再灌注损伤能显著诱导心肌内p38丝裂原激活蛋白酶激活，心肌内TNF-α的含量增加，提示p38丝裂原激活蛋白酶在缺血再灌注损伤心肌产生TNF-α中可能起到重要作用。根据心肌缺血再灌注损伤虚实夹杂、寒热错杂的中医临床特点，赵晓山创立定心方［20］，以苦参、黄连、丹参清心活血为主药，酸枣仁、茯苓、党参、灵芝益气宁神为辅药，以三七、赤芍、栝蒌祛痰化瘀为佐使，去实补虚，标本兼治。经研究表明，定心方能使心肌内TNF-α的含量减少，从而保护心肌细胞，减轻心肌缺血再灌注损伤。
3.8 芳香化浊方 芳香化浊方（片剂）选用以麝香、红花、冰片为主的九味药组成，具有开窍、解痉、止痛功能，临床主要用于心绞痛、胸闷气短、心悸等，为治疗冠心病心绞痛的有效方剂。杨明军以大鼠缺血-再灌注为模型［21］，检测部分心肌酶及细胞炎性因子，结果发现，芳香化浊方能明显降低CK、ET、TNF-α及IL-6的含量，从而发挥保护心肌的作用。
3.9 益气活血方 益气活血方由黄芪、党参、丹参、葛根四味药物组成，具有益气活血、通络止痛之功效。临床用于缺血性心脏病的治疗，具有确切的抗心肌缺血作用。研究表明［22］，体外鼠心脏缺血再灌注时可合成、释放TNF-α，其水平和缺血后的心功能损害及心肌细胞坏死数量直接相关。证明TNF-α的产生是心肌对损伤的一种应激反应。TNF-α可诱导细胞凋亡，其中包括心肌细胞。益气活血法可减少TNF-α及MDA的释放，因而具有减轻心肌缺血再灌注损伤的作用。
4 结语
设法抑制机体病理条件下TNF-α的大量产生，将血清TNF-α维持在一个合理的水平，为心肌缺血再灌注损伤的治疗提供了新思路。许多药物可以阻断TNF-α的生物学效应，其中两类已试用于临床，一种是非特异性抑制剂，可抑制TNF-α产生；另一种是TNF-α拮抗剂，能特异性阻断TNF-α作用。中药由于其毒副作用小，逐渐受到国内外学者的重视，抑制TNF-α中药的应用前景还是相当乐观的。
不足之处：（1）目前还是以实验研究为主，对其作用机制的研究不够深入，大多数研究停留在某些重复指标的观测上，这些都有待进一步的深入。（2）临床研究刚刚起步，资料较少，但现有资料已证实中药对直视手术下缺血再灌注心肌及冠心病介入治疗后的心肌损伤具有保护作用，值得进一步推广应用。（3）对单味中药和复方中有效成分的研究大多数仍处于探索和推测阶段，亟须进一步深入，以便为研制和开发更多、更有效的具有心肌保护作用的中药有效成分奠定基础。（4）对中药作用分子机制与中医理论的相关性研究少，如能结合中医药理论与现代科学技术，在细胞分子水平进行深入研究，不但有利于阐明中药作用机制，而且有利于中医药现代化。
总之，随着对祖国中医药现代化理论不断地深入和广泛研究，将有更多的中药方剂或单剂药物在预防再灌注损伤方面发挥更广泛的作用。
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(编辑：李建伟)
作者单位： 250012 山东济南，济南市中医医院
250014 山东济南，山东中医药大学