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树突状细胞（dendritic cell，DC）是目前所知的体内功能最强的抗原递呈细胞，它最大的特点就是能够显著刺激初始T细胞进行增殖，而巨噬细胞、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，因此DC是机体免疫应答的始动者。未成熟的DC刺激初始T细胞的能力很弱，其在遇到外来抗原时，能摄取处理抗原，然后迁移至淋巴器官激发免疫应答，在迁移过程中未成熟DC逐渐成熟，摄取抗原的能力下降，而抗原递呈功能增强。成熟的DC高表达MHC I、II类复合物、协同刺激分子和黏附分子，为T细胞提供抗原肽：MHC分子复合物的抗原信号和协同刺激信号，参与了很多疾病的发生发展。DC的功能与它的分化成熟密切相关。近年研究发现核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）在调控DC的功能方面有着重要的作用，现综述如下。
1 NF-κB的组成及其功能
NF-κB是一个多向性核转录调节因子，可调节细胞因子、趋化因子、黏附分子、生长因子、免疫受体、氧化应激相关酶、转录因子、急性时相反应蛋白等基因的表达，功能涉及相应的许多生理、病理过程。NF-κB的重要生物学功能，引起了医学界的广泛重视，主要体现在它快速广泛的基因调控、免疫进程的中心位置以及它复杂的亚基结构和与一些疾病的关系。
1.1 NF-κB信号转导途径的组成 NF-κB是Sen和Baltimore首先于1986年发现的能与B细胞免疫球蛋白κ链的增强子特异性结合并在刺激因素作用下能促进κ链基因表达的核因子［1，2］。NF-κB几乎存在于所有细胞中，哺乳动物中已经发现5个NF-κB/Rel家族的成员，NF-κB1（p50）、NF-κB2（p52）、RelA（p65）、RelB、c-Rel，它们在Rel同源区的N末端都有近300个氨基酸的残基。该结构域主要介导Rel蛋白与DNA间的特异性结合，与NF-κB抑制蛋白家族成员相互作用和两亚基间的二聚化作用，并携带有参与活化的NF-κB由细胞质向细胞核转移的核定位信号（nuclear localization signal，NLS）［3］。Rel蛋白间可形成多种形式的二聚体，如：p50/p65，p50/p50以及p65/Rel等。这些同源或异源二聚体与DNA结合的序列不同，亲和力各异。并且，不同二聚体在诱导细胞的特异性，亚细胞结构中的位置以及与IκB相互作用及活性等方面各有差异，分别对特定的启动子或增强子起独特和重要的作用［4］。NF-κB的抑制蛋白IκB家族共有8个成员，主要对NF-κB的活化起抑制作用。该抑制蛋白家族均有1个保守的结构域，在该结构域内有5~8个与Rel蛋白相互作用的锚蛋白重复序列和与降解有关的C端PEST序列。不同的IκB抑制NF-κB/Rel二聚体的能力不同，与NF-κB二聚体的RHD的氨基酸残基发生作用，掩盖NF-κB的NLS，抑制NF-κB核异位，而使之停留在胞浆［5］。
1.2 NF-κB信号转导途径的活化及功能 不同的刺激物通过不同的途径活化NF-κB。细胞因子通过依赖IκB Ser磷酸化途径使NF-κB发生核易位，入核的NF-κB与基因上的κB位点发生特异性结合，从而启动或增强某些基因的转录［6］。氧化应激反应及外界刺激物则是分别通过依赖IκB Tyr磷酸化途径［7］和Ras-MAPK途径［8］使与NF-κB结合的IκB降解，NF-κB得以释放并与DNA上的κB序列结合调节基因的表达。另外含有p105和p100的二聚体，在蛋白激酶的作用下两个前体可发生磷酸化和遍在蛋白化，使之生成p50和p52，以调节基因的表达［5］。
NF-κB对许多参与免疫和炎症反应物质的基因都有诱导调控的作用，如多种细胞因子（IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-β、TNF-α、GM-CSF）、黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）、趋化因子（IL-8、C3），以及免疫识别受体和急性期时相反应蛋白，同时调控参与炎症反应放大与延续的多种酶（NOS和COX-2）基因的表达。进而影响机体的炎症反应，调控T、B淋巴细胞和树突状细胞的增殖、生长和分化，在体液和细胞免疫中发挥重要的作用［9］。
2 树突状细胞与NF-κB
2.1 NF-κB对DC分化的调控 DC的分化成熟及协同刺激分子的基因表达增加和高水平表达NF-κB家族的转录调控蛋白有关［10，11］。非成熟的DC经脂多糖刺激后经由MAPK途径、PI3激酶途径、NF-κB途径而分化成熟。其中PI3激酶途径在DC细胞的存活中起着重要作用，而MAPK途径和NF-κB途径交错重叠的影响着DC的分化成熟［12］。NF-κB家族的亚型都参与了DC的分化，p65，c-Rel和p50在DC活化的早期发生易位(细胞质→细胞核)，而RelB易位的发生相对较晚，它们通过不同的动力学模式介导DC形成不同的生理功能［13］。RelB可能是抗原递呈功能相关基因的重要转录因子，RelB的转录活性对于DC分化是非常重要的。单核细胞内RelB的易位(细胞质→细胞核)需要特异信号，且这些信号与单核细胞抗原递呈功能的上调有关。离体培养的单核细胞在GM-CSF和IL-4的作用下，可以生成DC，且有一部分细胞的RelB易位至细胞核。但LPS激活的单核细胞，抗原递呈功能很差，且无活性的RelB仍在细胞质［14］。c-Rel(-/-)的DC诱导同种异体T细胞活化的能力较c-Rel(+/+)的DC弱很多。而且，T细胞与c-Rel(-/-)的DC发生反应时所产生的IFN和IL-4较少。c-Rel的缺失对DC的分化成熟没有影响［15］。c-Rel对于DC表达IL-12 p35是必需的，但是并不参与p40的表达，推测不同的NF-κB的亚基参与不同DC亚型的功能［16］。DC中可检测到高水平的p50和c-Rel亚基，它们的单独缺失对于DC的分化并没有影响。但是p50+RelA以及p50+c-Rel的缺陷会明显影响DC的分化成熟和IL-12的产生。因此推测p50和RelA 2种是主要负责DC分化的NF-κB的亚基，而p50和c-Rel两种亚基则主要负责DC的成熟［17］。无独有偶，缺失p50和c-Rel的CD4+T细胞在免疫应答中的增殖分化明显受限，提示这2种亚基蛋白在众多参与免疫反应的细胞中都起着重要作用［18］。Laderach等［19］利用RNA干扰技术将siRNA转染DC使p50mRNA和蛋白表达减少，结果HLA-DR和协同刺激分子的表达未受影响，而IL-12 p40基因以及IL-12αβ链的表达减少。这种经过转染的DC与T细胞发生混合淋巴细胞反应时所产生的IFN-γ也有所减少，说明p50蛋白对DC的分化起着正向调节作用。有研究表明，p52在DC分化成熟过程中起着反向调控的作用。胞质中的p52/p100与RelB结合，当p52减少时，RelB活性增强的同时MHC II和协同刺激分子表达增加，诱导CD4+T细胞进行免疫应答的能力增强［20］。
2.2 NF-κB对DC生存凋亡的调控 许多资料都已经证实，DC在体内和体外都很容易凋亡。但是在抗原递呈过程中，与表达CD40L的T细胞反应后可保护细胞免于凋亡，其具体机制尚不清楚。目前的研究仅仅表明，在表达CD40L的T细胞诱导成熟DC生存的过程中p50和cRel亚基是必不可少的［17］。DC表面的TNF超家族的配体与T细胞表面的受体结合可在数量上使NF-κB和c-jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）介导的活化蛋白-1（activator protein-1，AP-1）达到平衡，从而增加DC的生存时间。特异性阻断DC中NF-κB可增强JNK/AP-1的活性，升高活性氧的水平。在这种情况下DC发生凋亡。而选择性阻断JNK/AP-1则可以使DC免于凋亡。JNK/AP-1的活性可能是NF-κB的反馈作用，与NF-κB一起调节着DC的生存和凋亡［21］。
2.3 NF-κB亚基的缺失对DC成熟的影响 DC的成熟伴随着形态学的改变和协同刺激分子表达的上调。DC启动子的研究表明，NF-κB蛋白与DNA特异性的结合在调控MHC分子和协同刺激分子的表达中起到了关键的作用［22］。但是，单独缺失p50、RelA或者c-Rel不会导致MHC分子、IL-12以及协同刺激分子的表达缺陷，并且，主要参与DC分化的p50和c-Rel亚基的缺失也不会降低由LPS和CD40L介导的MHC分子和协同刺激分子的上调［17］。
3 结论
DC是免疫应答的始动者，NF-κB调控DC分化成熟的信号转导机制已经逐渐明朗起来，但仍然有相当多的内容目前未明确，加上众多NF-κB家族成员、不同信号刺激和不同的细胞类型等因素以及NF-κB激活的信号途径所需要的具体分子存在的差异，增加了该研究领域的复杂性。精确地调控NF-κB的活性水平，进而具体地调控DC的分化和成熟可以为临床自身免疫性疾病、肿瘤等的治疗开辟出一条新的途径。
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(编辑：唐 城)
基金项目：国家自然科学基金资助项目（编号：30400614）
作者单位： 510515 广东广州，南方医科大学