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关键词 膀胱癌；吡柔比星；膀胱灌注；手术治疗；复发
摘要 目的 探讨吡柔比星预防浅表性膀胱癌术后复发效果及其副作用。方法 55例浅表性膀胱癌患者经尿道电切术后隨机分为观察组29例和对照组26例，观察组:吡柔比星30mg+蒸馏水30ml;对照组: 塞替哌60mg+蒸馏水30ml,术后立即膀胱灌注1次,保留30min。术后1周继续灌注.每周1次，共8次，之后每月1次。比较二组术后复发及不良反应情况。结果 观察组4例复发 (13.8%);对照组7例复发 (26.9%)。复发后肿瘤临床分期:观察组4例均为T1前期;对照组7例分别为Ta期3例、T1期1例、T2期3例。复发肿瘤病理分级:观察组G1级3例、G2级1例;对照组G1级3例、G2级1例、G3级3例。二组复发及不良反应情况比较差异有统计学意义，P<0.001。结论 浅表性膀胱癌术后THP膀胱灌注能有效抑制肿瘤复发, 提高患者生存率。
EFFECT OF PIRARUBICIN ON RECURRENT PREVENTION OF SUPERFICIAL BLADDER CANCER Ye Shaobo,
Shi Ming.
Department of Urinary Surgery, The Second People's Hospital of Shenzhen City, Shenzhen 518035,China
Key words bladder cancer；pirarubicin; irrigation of bladder; operation; recurrence
Abstract Objective To assess recurrent effect and treatment induced side effects of intravesically administered pirarubicin following transurethral resection of bladder(TURBT) in patients with Ta and Tl superficial bladder cancer. Methods 55 patients were divided into two groups randomly after operation. Pirarubicin 30mg plus distilled water 30ml were intravesically administered in observation group(29 cases), and thiotepa 60mg plus distilled water 30ml were done in control group(26 cases). The first postoperative intravesically instillation was performed immediately and was retained for 30 minutes. Continuous 8 times irrigation were performed once a week then made irrigation later once a month. The relapse and complications were compared between the two groups. Results There were 4 cases recurred in observation group(13.8%), 7 cases did in control group(26.9%). Recurred clinical stage gradings of cancer were as follows: T1 former stage 4 cases in observation group; Ta stage 3 cases, T1 stage 1 case, T2 stage 3 cases in control group. Recurred pathologic gradings of cancer were as follows: G1 grade 3 cases and G2 grade 1 case in observation group; G1 grade 3 cases,G2 grade 1 case and G3 grade 3 cases in control group. There was significant difference in recurrence and complications between the two groups (P<0.01 ). Conclusion Intravesically administration of pirarubicin may actively suppress the recurrence of superficial bladder cancer and increase survival rate.
吡柔比星(THP)是新一代半合成葱环类抗肿瘤药物。研究证明，吡柔比星比临床常用的同类药物疗效好，可有效、迅速地杀伤瘤细胞，毒副作用小。2001年2月—2004年7月我们对29例浅性表膀胱癌患者经尿道电切（TURBt）术后定期应用吡柔比星膀胱内灌注，预防肿瘤复发，经随访观察，结果满意。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
55例膀胱癌患者均为初发。年龄31～75岁，平均51岁，男31例，女24例。单发肿瘤34例。多发肿瘤21例，Ta、T1、Tis肿瘤分别为47，6，2例,G1、G2、G3肿瘤分别为32，20，5例，55例均行TURBt术。术后随机分为观察组29例和对照组26例，二组膀胱灌注药物治疗前的临床资料比较P>0.05（见表1），差异无统计学意义,二组具有可比性。表1 二组膀胱灌注药物治疗前的临床资料（略）
1.2 灌注方法
术后常规消毒后留置导尿管.排尽尿液后进行膀胱灌注。观察组:每次THP 30mg+蒸馏水30ml,术后立即灌注1次。保留30min。术后1周继续灌注保留30min。每周1次，共8次，之后每月1次共6次。对照组: 塞替哌60mg+蒸馏水30ml,术后立即膀胱灌注1次保留30min。术后1周继续灌注保留30min每周1次共8次，之后每月1次共6次。
1.3 随访
详细记录每次灌注后的全身及局部反应情况;每3个月复查血常规，肝、肾功能，血生化，尿常规尿脱落细胞学及膀胱镜检查，如发现可疑病变即行活检并记录病理特征。所有患者均随访.随访时间为12～36个月。
1.4 统计学方法
采用SPSS 10.0软件对数据进行处理，采用t检验，检验水准α=0.05。
2 结果
55例随访12～36个月(平均25个月)。观察组4例复发，复发率13.8%(4/29),复发时间分别为术后10，12，18，31个月(平均20.3个月)，均为单发肿瘤患者。对照组7例复发，复发率26.9% (7/26) ,复发时间为术后6，8，10，12，13，17，21个月(平均12.4个月)，其中4例肿瘤为多发，3例为单发(复发部位均不在原病变部位)。复发后肿瘤临床分期:观察组4例均为T1前期;对照组7例分别为Ta期3例、T1期1例、T2期3例。复发肿瘤病理分级:观察组G1级3例、G2级1例;对照组G1级3例、G2级1例、G3级3例。与复发前比较观察组病理分级无改变,对照组复发的7例中有3例临床分期和2例病理分级增加。二组治疗后出现低热、肉眼血尿及尿频、尿痛等不良反应,治疗组2例、对照组6例，二组复发及不良反应情况比较差异有统计学意义，P<0.001（见表2）。表2 二组复发及不良反应情况比较（略）
3 讨论
吡柔比星(THP)1979年由Hamao Umezawa博士首次发现，是一种化学结构与ADM相近的新的葱环类抗肿瘤抗生素。它是在ADM的氨基糖4'位上加一个四氢毗喃基。其作用机制为快速进入细胞核，抑制DNA聚合酶α和β,阻止核酸的合成。Kunimoto等［1］研究发现73%的药物浓度集中在细胞核;药物能嵌入DNA的双螺旋链，使肿瘤细胞在G1期-S期-G2期-M期的增殖周期中到G2期即可中止，不能进行细胞分裂而导致肿瘤细胞死亡。THP作为阿霉素衍生物的新一代的葱环类抗癌药物，药理研究和实验研究显示THP能迅速进人癌细胞内，但极少量通过膀胱为全身所吸收，因而被认为是膀胱癌膀胱灌注治疗的理想药物。临床验证:THP用于浅表性膀胱癌治疗或预防术后肿瘤复发疗效良好，并优于阿霉素，基本无全身性不良反应。
正确的预后估计是根除肿瘤和防止肿瘤复发的前提。对于浅表性膀胱癌的预后估计主要有以下几个方面［2-4］:①肿瘤的数目，肿瘤越多发，复发的几率越大;②既往曾复发或术后3个月内复发，则预后差;③肿瘤的大小:若肿瘤＞3 cm则预后差;肿瘤的病理分级越高，预后越差，肿瘤病理分级是最重要的预后因素；③临床分期T1期比Ta期预后差；⑥肿瘤的部位:高危区域，如膀胱颈部尿道、后壁、三角区及顶壁复发率明显高于其他区域。29例术后立即应用THP灌注1次，所有患者未见明显全身的毒副作用。膀胱局部刺激症状多于灌注后3~7次才出现。3个月复查膀胱镜时。除个别患者可见小结晶体粘附在创面处。绝大多数患者创面基本痊愈。因此我们认为术后立即进行膀胱灌注不会增加药物的吸收，亦不会影响创面的愈合。相反有助于杀灭创面可能残留的肿瘤或非手术部位的原位癌，预防肿瘤种植。
浅表性膀胱癌单纯行TURBt，术后有较高的复发率。浅表性膀胱癌包括Ta、T1、及Tis肿瘤，其中Ta乳头状癌病理表现未侵犯粘膜下层，上皮细胞超过7层，有纤维血管轴心，其发病比例占所有膀胱癌的75% ，其中低分化者仅占2%左右.切除后40%～80%复发，复发时肿瘤升级者仅5%～8%，死于癌者仅11%［5］。Kiemeney等［6］研究表明表浅肿瘤TURBt术后7年复发率高达60%。Lutzeyer［7］报道表浅肿瘤TURBt术后5,10,15年复发率分别为65%,81%,88%，多以同样分期、分级复发。本组结果表明术后膀胱灌注THP治疗能有效抑制肿瘤复发，减少术后临床分期及病理分级增加，3年复发率为13.8%，与对照组比有明显优越性，提高了患者生存率。
参考文献
［1］Kunimo S.Rapid uptake by cultured tumor cells and intracellular behavior of 4'-O-tetrahydrophranyl-adriamycin［J］.The Journal of Anti Antibioties,1983,36(3):312-317
［2］Lopez-Beltran A,Cheng L.Stage pT1 bladder carcinoma: diagnostic criteria, pitfalls and prognostic significance［J］.Pathology,2003,35(6):484-491
［3］Donat SM.Evaluation and follow-up strategies for superficial bladder cancer［J］.Urol Clin North Am,2003,30(4):765-776
［4］Lopez-Beltran A,Luque RJ，Alvarez- Kindelan J,et al.Prognostic: factors in survival of patients with stage Ta and T1 bladder urothelial tumors: the role of G1-S modulators (p53, p2lWafl, p27ISipl, cyclin DI, and cyclin D3)，proliferation index, and clinicopathologic parameters［J］.Am J Clin Pathol,2004,122(3):444-452
［5］Leblance R，Duclos AJ，Benard F,et al.Long-term follow up of initial Ta grade I transitional cell carcinoma of the bladder［J］.J Urol,1999,162:1946-1952
［6］Kiemeney LALM,Witjes JA,Verbeak ALM.The clinical eqidemiology of superficial bladder［J］.Cancer,1993,67:806-811
［7］Lutzeyer W,Rubben H,Dahm H.Prognostic parameters in superficial bladder cancer an analysis of 315 cases［J］.J Urol,1982,127:250-256
广东省深圳市第二人民医院泌尿外科