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关键词 高脂血症，混合性；辛伐他汀；非诺贝特；联合治疗
他汀类降脂药物治疗高总胆固醇血症和高低密度脂蛋白血症疗效显著，已得到临床公认。同时可使心血管事件的发生率和病死率下降约30%，但对于高甘油三酯血症疗效较差。而目前研究表明高甘油三酯血症也明显增加心血管事件的发生率，已成为心血管事件的独立危险因素，故降低明显升高的高甘油三酯对防止心血管事件也是至关重要的。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2004年1月—2005年5月就诊于我院心内科的混合性高脂血症患者120例，均具有冠心病或冠心病危险因素。混合性高脂血症的诊断标准［1］参照我国血脂异常防治建议：血清总胆固醇＞5.72mmol/L，LDL-C＞3.62mmol/L，且TG>1.70mmol/L。并排除以下情况者：肝肾功能不全；甲状腺功能低下；低蛋白血症；年龄≥80岁；继发性高脂血症者；妊娠；近期有心肌梗死或脑卒中；有酗酒史。
1.2 试验方法及分组 患者随机分为三组：辛伐他汀组40例，给予辛伐他汀10mg，每晚1次口服；非诺贝特组36例，给予非诺贝特200mg，每日1次口服；联合治疗组 44例，给予辛伐他汀10mg/d+非诺贝特200mg/d口服。三组分别于治疗前和治疗第一个月对患者进行体检及血清学监测，随后规律随访3个月。
1.3 观察指标 血脂参数的达标率及总有效率；与治疗安全性相关的指标；肝功能；肌病的有无，包括症状、肌痛、肌炎 、酶学升高。
1.4 疗效评价指标 达标就是根据有冠心病危险因子的患者所需达到的目标水平。以TC、LDL-C、TG水平为判断基础。降脂治疗的靶目标参考1997年我国血脂异常防治建议［1］。显效定义为达以下任何一项者：血清TC下降≥20%，TG下降≥40%, HDL-C 升高≥0.26mmol/L。好转定义为达以下任何一项者 ，TC下降10%~20%，TG下降20%~40%，HDL-C升高0.10~0.26mmol/L。达标率=（达标人数/总病例数）×100%。总有效率=（显效例数+好转例数）×100%/总病例数。
1.5 统计学方法 计数资料比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 三组主要血脂参数达标率及治疗有效率 见表1，表2。
表1 各组治疗3个月主要血脂参数的达标率（略）
注：*与辛伐他汀组比较P<0.05;△与非诺贝特组比较P<0.05
2.2 副作用 联合应用小剂量辛伐他汀和非诺贝特的不良反应与单用他汀类和贝特类一样，主要有肝功能异常及肌酶升高，部分患者可有胃肠道反应，偶有患者发生过敏反应。在3个月的治疗期间，辛伐他汀与非诺贝特联合用药耐受性良好，不良反应发生率为9.5%，辛伐他汀组不良反应发生率为8.9%，非诺贝特组不良反应发生率为8.1%，三组比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗前后肝功能和肌酶无明显升高，经停药或保肝治疗后均恢复正常，治疗过程中无患者因不良反应而退出。
表2 三组治疗1个月及3个月的有效率比较（略）
注：*与辛伐他汀组比较P<0.05；△与非诺贝特组比较P<0.05
3 讨论
随着糖尿病和代谢综合征患病率逐渐增多，混合性高脂血症患者逐渐增多，近年国际上有关血脂防治指南一致认为除使TC、LDL-C达标外，TG和HDL-C的达标也是至关重要的，因其可明显降低心血管事件发生率，而单一用药很难满足临床需求。目前临床上常用的降脂药物种类繁多，其中副作用最小，疗效最好，临床最常用的主要为他汀类和贝特类，而他汀类主要以降总胆固醇和低密度脂蛋白为主，而对于高甘油三酯血症则疗效差。贝特类主要以降甘油三酯血症和升高高密度脂蛋白为主，而对于高总胆固醇和高低密度脂蛋白则疗效差。为此我们想到将他汀类与贝特类联和应用以满足临床需要。降脂药物的主要不良反应为肝功能异常和横纹肌溶解症，为了减少药物的不良反应，应选用辛伐他汀和非诺贝特［2］。其中辛伐他汀剂量采用小剂量，并将二药用药时间错开，辛伐他汀采用睡前服用，非诺贝特为晨服。本组在3个月的治疗观察过程中我们发现联合使用辛伐他汀（10mg/d）和非诺贝特(200mg/d)，混合性高脂血症的各项指标都得到明显降低，而且可以升高高密度脂蛋白，临床疗效满意，并且副作用无明显增加。他汀类与贝特类联合应用的卓越降脂疗效与二药在作用机制上的相互协同有关。贝特类通过激活过氧化体增殖体激活受体a(PPARa)，增加ApoA-I、脂蛋白脂酶（LPL）、清道夫受体B类I型（SRB-1）等的合成，从而降低TG浓度，升高HDL-C水平；而他汀类药物主要通过抑制HMG-CoA还原酶，降低LDL-C，而且最新研究表明他汀类药物还可以通过对Rho信号通路的抑制激活PPARa，上调ApoA-I mRNA表达［3］。因此他汀类药物与贝特类药物联合应用可以进一步提高PPARa的活性，增强药物调节TG和HDL-C的作用。由于他汀类和贝特类单独或联合应用发生不良反应的机制不清，所以临床上对于其引起的肝功能异常和横纹肌溶解症过于担心，其实药物浓度的增高可能是重要危险因素［4］，只要严格控制药物的剂量，定期复查肝功能和肌酶，不超常剂量用药，辛伐他汀和非诺贝特合用是安全的。
4 参考文献
［1］ 血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议［J］.中华心血管病杂志，1997，25（3）：169-175
［2］ Davidson MH.Combination therapy for dyslipidemia：safety and regulatory considerations［J］.Am J Cardiol，2002，90(suppl)：50-60
［3］ Martin G，Duez H,Blanquart C，et al.Statin-induced inhibition of the Rho-signaling pathway activates PPARa and induces HDL apoA-i［J］.J Cin Invest，2001，107:1423-1432
［4］ Hodel C.Myopathy and rhabdomyolysis with lipid-lowering drugs［J］.Toxicol Lett，2002，128：159-168
264200 山东省威海市职工医院心内科