天然产物降血糖活性成分研究进展

【摘要】  　　糖尿病是一种由于内源性胰岛素相对或绝对不足而引起的糖代谢紊乱的疾病。糖尿病导致的死亡人数在发达国家已经列心脑血管疾病、癌症之后第3位，因此迫切需要开发有效的治疗方法。天然产物具有丰富的降血糖化合物，为糖尿病的预防和治疗提供了新方法和新途径。

【关键词】  天然产物　降血糖作用　药理　糖尿病

　　Advancement in the Study on Hypoglycemic Components in Natural Products

    YIN Jian-hua，LI Jin-chuan，CAO Kang，DAI Fu-ying

    (Department of Pathogenic Biology,Chengdu Medical College,Chengdu 610083,China)

    Abstract：Diabetes mellitus is a complex metabolic disease characterised by glucose overproduction and under-utilisation.As the incidence of diabetes expands rapidly across the globe there is an urgent need to expand the range of effective treatments. Natural products provide therapeutic opportunities and a rich source of potential hypoglycemic components.

    Key words：natural products;hypoglycemic effect;pharmacology;diabetes mellitus

      糖尿病导致的死亡人数在发达国家已经列心脑血管疾病、癌症之后第3位［1，2，3］。现在广泛使用的胰岛素药物，使病人往往产生依赖或拮抗；而合成类药物作用慢，活性低，副作用较大。因此糖尿病患者急切地需要使用方便，作用高效，稳定，持久，毒性和副作用较小的降血糖新药。近年来，国内外把寻找治疗糖尿病药物的目标转向具有降血糖活性的天然产物。天然产物降血糖成分有以下特点：①作用温和，稳定且持久；②毒性反应非常低；③一般兼有降血脂和抗血小板聚集等功能；④天然产物中，通常多种降糖成分并存；⑤大多数天然产物降血糖成分性质稳定，可通过口服给药，使用方便［4］。因此具有降血糖活性的天然产物的发现，为糖尿病的预防和治疗提供了新途径，可以开发为新的高效、低毒、能口服的降血糖药物。本文介绍了最近几年国内外对天然产物降血糖活性成分的研究进展。

    1  从天然产物中发现的胰岛素类似物

    苦瓜（Morodica CharantiaL）水提取物对实验性四氧嘧啶糖尿病大鼠具有降血糖作用［5］；苦瓜皂苷是降糖的主要有效成分，具有类胰岛素作用，被称为植物胰岛素［6］。羽扇豆（Lupinus polyphyllus Lindl）生物碱，作为胰岛素口服代用品，已在临床上用于治疗糖尿病［7］。囊状紫檀（Pterocarpus marsupium Roxb）树皮的乙醇提取物对四氧嘧啶糖尿病大鼠具有降血糖和纠正糖尿病大鼠代谢紊乱的功能，作用机制类似胰岛素［8］。胡芦巴籽（Fenugreek Seed）的提取物（FSE）用于四氧嘧啶糖尿病大鼠研究，发现FSE能激活胰岛素的信号传递途径，具有类似胰岛素的作用［9］。桂叶老鸦嘴（Thunbergia laurifolia Linn）的叶子的水提取物具有类似胰岛素的功能［10］。从丝状真菌假黑囊壳菌（Pseudomassaria sp．）中发现非肽小分子天然产物Demethylasterriquinone B1［11］；Demethylasterriquinone B1是一种深紫色的苯醌类色素，该物质可模拟胰岛素功能，激活胰岛素受体及酪氨酸激酶活性；Demethylasterriquinone B1以25 mg／kg·d的剂量连续口服15 d，小鼠的摄食、体重、器官重量和肝功等血液生化指标均未受到影响［12，13］。

    2  从天然产物中发现的胰岛素分泌促进剂

    2.1  对胰岛β细胞的保护和修复作用

    阳春砂（Amomum villosum Lour）的果实砂仁的提取物对实验性糖尿病大鼠具有降血糖作用．其作用机制是对糖尿病大鼠胰岛β细胞具有明显的保护作用，并可改善胰岛β细胞超微结构变化［14］。毛平车前（Pteracanthus guangxiensis(S.Z.Huang)C.Y.Wu et C.C.Hu）醇提取物（PDM）对正常小鼠血糖无明显影响，可明显降低四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的糖耐量，显著降低糖尿病小鼠血糖及血清中GSP，TC，TG，LDL-C，MDA含量，明显升高HDL-C／TC比值、SOD活性和NO含量，并减轻四氧嘧啶对胰岛细胞的损伤；能明显提高损伤后ECV304细胞的存活率，使细胞培养液中SOD活性上升，降低细胞内MDA含量。因此毛平车前显著的降血糖调血脂作用机制与提高机体抗氧化能力、减轻自由基对胰岛细胞的损伤有关［15］。成都医学院学报

    2.2  增加胰岛素的合成和分泌

    甜菊（Stevia rebaudiana.）中分离出来的甜菊糖（stevioside），对胰岛素缺陷的糖尿病大鼠，不仅具有增强胰岛素分泌的活性，而且还能通过降低磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）的基因表达来提高胰岛素的利用［16］。从人参的根部分离出的人参皂苷Rh2（ginsenoside Rh2）具有增加胰岛素分泌的作用［17］。青葙（Celosia argentea L）的种子的醇提物和水提物对四氧嘧啶糖尿病小鼠均有一定降血糖活性，其中醇提物的正丁醇部分（A-c）和水提物中粗多糖部分（B-b）具有显著降血糖活性，粗多糖部分具有明显促进胰岛素分泌作用，效果优于格列本脲（2 mg?kg-1）［18］。使君子科植物诃子（Terminalia chebula Retz）在印度医学中被广泛用于治疗糖尿病人；诃子种子的氯仿提取物具有降低STZ糖尿病大鼠的血糖的活性，呈现剂量依赖性，并且还具有保护肾脏功能；诃子的氯仿提取物降血糖机制是通过提高胰岛素的分泌来实现［19］。罗勒（Ocimum sanctum）是一种具有多种潜在医疗作用的中草药；罗勒叶的乙醇，水，丁醇，乙酸乙酯的提取物能刺激胰岛素的分泌，从而降低血糖［20］。苏鸟毛（Caesalpinia bonducella F）广泛分布于印度海岸，从它的乙醇和水提取物中分离出BM169和BM170B化合物，能够增强胰岛素的分泌，具有降血糖的作用［21］。

    3  从天然产物中发现的胰岛素增敏剂

    菠罗叶的乙醇提取物AC，以0.40 g/kg的剂量给STZ糖尿病大鼠口服，能争增强胰岛素的敏感性，从而降低血糖浓度［22］。肉桂（Cinnamomi cassiae）的提取物分别以50，100，150，200mg/kg的剂量连续饲养Ⅱ型糖尿病大鼠6个周，发现血糖显著降低，并且呈现剂量依赖性；进一步的研究揭示提取物能增强靶细胞对胰岛素的敏感性［23］。白檀（Symplocos paniculata）叶和茎的甲醇提取物分离出两种乌散烷型三萜化合物，分别是熊果酸（ursolic acid）和科罗索酸（corosolic acid），二者均能抑制蛋白酪氨酸磷酸酶- 1B（PTP1B）的活性，从而提高胰岛素敏感性，可以用于治疗Ⅱ型糖尿病［24］。干李子（Dried plums）在印度西部被认为是健康食品，还作为药物使用；经过研究，发现李子能够提高PPAR-γ的mRNA表达，并且通过与adiponectin相关联的机制来提高靶细胞对胰岛素的敏感性［25］。石榴（Punica granatum）花的甲醇提取物能提高PPAR-γ的mRNA表达，改善胰岛素受体对胰岛素的敏感性，从而达到降血糖的作用；其甲醇提取物里主要化合物是五倍子酸［26］。

    4  从天然产物中发现的影响碳水化合物吸收和代谢的药物

　　4.1  促进肝糖原的合成或抑制肝糖原的分解

    榛花可降低四氧嘧啶诱导的实验性糖尿病小鼠的血糖水平，提高血清SOD活性并降低血清MDA含量，提高肝糖原含量；榛花通过促进肝组织糖原合成和清除自由基及抗脂质过氧化过程来实现降血糖作用［27］。黄葵（Abelmoschus moschatus(Malvaceae)）的气生部位分离出化合物myricetin；用STZ糖尿病大鼠研究myricetin，发现myricetin具有显著降血糖作用，机制是促进对糖的利用，增加肝糖原合成［28］。莲花枣（Zizyphusspina-christi）树叶的正丁醇提取物及其所含的皂甙Christinin-A分别给药STZ糖尿病大鼠，4周后，血清葡萄糖水平、肝磷酸化酶及葡萄糖-6-磷酸酶的活性均大幅降低，肝糖含量显著提高；正丁醇提取物抗糖尿病作用比皂甙Christinin-A更为显著［29］。地黄寡糖（ROS）灌胃给药对2型糖尿病大鼠的血糖有降低作用，其机制是使肝脏葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，从而使肝糖原含量呈增加趋势［30］。扭蒴山芝麻（Helicteres isora）树皮的水提取物，口服饲养STZ糖尿病大鼠，发现肝己糖激酶活性显著增加，肝葡萄糖-6-磷酸酶活性显著降低，因此该提取物具有降血糖和保护肝脏的功能［31］。大雄羊蹄（Bauhinia megalandra）的新鲜叶子的甲醇提取物对葡萄糖-6-磷酸酶有强烈抑制作用［32］。

    4.2  抑制糖异生

    狭叶青蒿（Artemisia dracunculus L）的乙醇提取物Tarralin，连续7天灌饲糖尿病KK-A(gamma)鼠，每天500 mg/kg，血糖降低24%；对照药物曲格列酮（30 mg/kg body wt./day）和二甲双胍（300 mg/kg body wt./day）,分别降低28%和41%的血糖；同样用Tarralin灌饲STZ糖尿病大鼠，血糖下降20%；在STZ糖尿病大鼠中，Tarralin降低28%的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）的mRNA表达，从而抑制糖异生，降低血糖浓度［33］。口服黄连水煎剂及其主要成分小檗碱可降低正常小鼠、四氧嘧啶（ALX）高血糖小鼠及自发性糖尿病KK小鼠的血糖，其作用机制是抑制糖异生。甜菊叶（SRB）以每天20 mg/kg口服喂养小鼠15天，发现小鼠的肝糖异生功能被抑制，因此SRB可被用于治疗高血糖［34］。

    4.3  促进糖酵解，增加外周组织对葡萄糖的利用

    荔枝核是荔枝（Litchichinensis Sonn）的种子，主要成分为α-（亚甲环丙基）甘氨酸，给小鼠皮下注射可使血糖下降，其作用机制是提高机体及周围组织对葡萄糖的利用率［35］。黄芪具有抗高血糖的作用，其机制是通过增加组织对葡萄糖的摄取和利用来实现的［36］。

    4.4  影响肠道对葡萄糖的吸收

    仙人掌（Opuntiasp．）种子中提取的果胶具有明显降血糖作用。果胶是一种分枝多糖，由半乳糖及糖醛酸所组成，其作用机理是延缓肠道对糖、脂质的吸收，控制血糖升高［37］。葫芦巴（Trigonella foenum-graecum L）药用种子的凝胶部分含半乳糖甘露聚糖（galactomannan），是一种水溶性食物纤维，它能提高肠内容物的粘度，影响葡萄糖的吸收，从而降低血糖［38］。匙羹滕（Gymnema sylvestre（Retz）Schult）的主要活性物质是匙羹滕酸（gymnemic acid，GA），匙羹滕酸是通过抑制小肠粘膜刷状缘上葡萄糖转动系统来抑制葡萄糖的吸收［39］。卵叶车前子（Plantago ovata）壳的热水提取物，以每天0.5 g/kg的量饲养正常，Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病大鼠，能降低血糖浓度；作用机制是通过抑制肠道对糖的吸收来降低血糖［40］。

    4.5  α-淀粉酶抑制剂

    西西里漆树（Rhus coriaria L）的提取物通过抑制α-淀粉酶的活性来达到降血糖的作用［41］。木菠萝（Artocarpus heterophyllus）叶的水提取物用量在1000 μg/mL时，可以抑制α-淀粉酶的活性，作为“淀粉阻断剂”降低餐后血糖的峰值［42］。

    4.6  α-葡萄糖苷酶抑制剂

    石榴（Punica granatum Linn）的花的甲醇提取物能够抑制α-葡萄糖苷酶的活性（IC50:1.8 microg/ml），从而能够降低Ⅱ型糖尿病人的餐后血糖水平［43］。甲壳低聚糖对α-葡萄糖苷酶具有明显抑制作用，抑制效果接近阿卡波糖；甲壳低聚糖能显著降低糖尿病大鼠空腹及餐后血糖［44］。对知母进行系统提取分离，从其活性部位知母总酚中分离得到3个化合物，分别是拔契皂苷元、芒果苷和新芒果苷；知母总酚能显著降低四氧嘧啶和链脲佐菌素引起的糖尿病动物的空腹血糖，其中芒果苷在体外能较好地抑制α-葡萄糖苷酶的活性［45］。

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