ErbB2与肿瘤细胞多药耐药性

【摘要】  目前大多数肿瘤治疗失败的原因与肿瘤耐药性的产生相关。因此，克服肿瘤耐药从而提高药物疗效一直是肿瘤研究热点。 经研究发现，在人类肿瘤组织中erbB受体家族及ErbB2/neu基因的过度表达，而在正常组织中低表达，ErbB2过度表达的肿瘤患者可能对烷化剂耐药。 众多的发现提示， ErbB2的表达很可能与肿瘤的发生以及耐药性相关。

【关键词】  ErbB2；肿瘤；耐药性

    ErbB2 and Ｍultidrug Ｒesistance (MDR) of Ｔumor Cell

    LIN Sen,ZHOU Hong-li,YANG Qin,LI Xin-zhi

    (Department of Anatomy and Histo-embryology,Chengdu Medical College,Chengdu 610083,China)

    Abstract：Most fail treatment towards tumor are due to tumor multi-drug resistance.Therefore,nowadays researchers are focus on how to prevent tumor cell from drug resistance so as to improve medicine effect.Several results indicated that overexpression of erbB receptor family and ErbB2/neu gene were exhibited in tumor tissue but not healthy tissue.To sum up,numerous discoveries suggest us that the expression of ErbB2 may be correlated with tumor genesis and multidrug resistance.

    Key words：ErbB2;tumor;drug resistance

    自从化疗药物应用于临床以来，虽对少数恶性肿瘤的治疗取得了成功，但在大多数恶性肿瘤中收效却不大，失败的一个重要原因就是肿瘤耐药性的产生。当癌细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药的同时,对其他结构和机制不同的药物也产生了耐药性,称为多药耐药性(multidrug resistance,MDR)。据美国癌症协会估计,90%以上肿瘤患者的死亡,在不同程度上受到耐药影响。因此如何克服肿瘤细胞多药耐药性,提高抗癌药疗效,进而提高肿瘤病人的生存率,已成为肿瘤治疗,中急待解决的重要课题。克服肺癌耐药的策略有：①寻找能逆转MDR的药物。②选择无交叉的联合化疗方案。③体外药敏实验。④基因治疗。近年来，随着对分子生物学和基因工组学的深入研究，越来越多的治疗方案倾向于基因水平治疗。1985年，Drebin JA等发现下调过表达的癌蛋白能够使恶性肿瘤细胞转化为正常细胞［1］，这种蛋白在当时还不为人知，即ErbB2蛋白。随后的研究发现，在人类肿瘤，尤其是乳腺癌、卵巢癌和胃癌中［2～4］，这种蛋白的过表达能够受到外界抑制，这为治疗癌症带来了新的希望。

    1  erbB受体家族及ErbB2/neu基因

    erbB受体家族包括erbB1,ErbB2,erbB3和erbB4 （HER2,HER3和HER4）。ErbB2又名ErbB2/neu，是EGFR家族成员之一，ErbB2蛋白与EGFR一样均为跨膜的酪氨酸激酶受体，含有三个功能域：一个细胞外配体结合区（1～653残基），一个亲脂性的跨膜部分（654-675残基）与一个具有酪氨酸激酶活性的胞质内区域（676～1255残基）［5］。ErbB2通过与EGFR家族中其它三位成员构成异源二聚体，而发挥生物学作用，尚未发现能与其直接结合的配体。ErbB2/neu基因又称ErbB2或ErbB2基因，是1985年确认的v-ErbB2相关的原癌基因，定位于人第17对染色体长臂21位（17q21），mRNA约4.8Kb，编码一个由1255个氨基酸残基组成、分子量为185KD的跨膜糖蛋白，其产物命名为P185HER2，通常简称为p185蛋白、HER2蛋白或受体。ErbB2/neu基因最初是在乙基亚硝脲引起的大鼠神经母细胞瘤株中发现的，ErbB2/neu原癌基因在正常情况下不会引起肿瘤，相反地，还具有重要生理功能，它与其他表皮生长因子受体一起，通过复杂的信号网络调节细胞的生长和分化，在细胞进行生命活动中必不可少。后来许多学者研究证实该基因与乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、结肠癌、泌尿系肿瘤等多种恶性肿瘤的发生有密切关系。

    ErbB2通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而在多种人类肿瘤中却过度表达，如乳腺癌（25％～30%）、卵巢癌（25％～32%、肺癌（30％～35%）、原发性肾细胞癌（30％～40%）等。过度表达的原因主要是ErbB2基因扩增（95%）或转录增多（5%）。1989年，Slamon等［6］首先报道了ErbB2扩增和乳腺癌临床预后不良的显著关系，其显著性高于雌激素、孕激素等指标，并在以后的研究中得到大量证实［7,8,10］。随后，ErbB2表达水平和乳腺癌治疗效果间的关系得到广泛研究，人们发现ErbB2高表达乳腺癌患者对他莫昔芬（tamoxifen）治疗、单独的激素疗法、以及环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶联合化疗产生耐受。研究还表明，ErbB2在细胞的恶性转化中发挥重要作用，并能促进恶性肿瘤转移。ErbB2受体过度表达往往提示乳腺癌恶性程度高，转移潜力强，进展迅速，化疗缓解期短，易产生化疗和激素治疗抗性，生存率和生存期短，复发率高。和ErbB4对肿瘤的作用目前尚不清楚，但在肿瘤形成模型的临床前研究发现，ErbB3、Erb3与EGFR、ErbB2共表达后会使肿瘤恶性程度明显增加。

    2  ErbB2扩增/过度表达与肿瘤的发生

    ErbB2在胎盘、胚胎上皮组织及许多肿瘤细胞中呈高表达，而在正常组织中为阴性或微量表达。体外与动物实验已明确显示ErbB2/neu基因扩增/蛋白过度表达在致瘤转化和肿瘤发生中起着关键作用。HER2诱导肿瘤发生的基本要素为ErbB2/neu基因的扩增，在一个上皮细胞内产生多于正常的两个基因拷贝，导致ErbB2/neu基因转录增加，引起HER2 mRNA水平升高，同时HER2蛋白合成增加，在细胞表面过度表达。ErbB2过度表达的致瘤作用被认为与以下几个因素相关：一是诱导细胞对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）产生耐受；二是可激活多种信号传导通路，引起基因活化，最终导致细胞增殖；三是因为细胞膜表面ErbB2蛋白含量增多， HER2杂合二聚体数量增多、作用时间延长，导致信号传导（如有丝分裂原活化的蛋白激酶路径）增加，最终导致肿瘤生长。

    许多临床研究对ErbB2和乳腺癌预后之间的关系进行了探讨，表明ErbB2阳性可作为多变量分析中的一个独立的预后指标。ErbB2/neu扩增/过表达的乳腺癌的特点表现为病情进展迅速、局部复发的危险性高、化疗缓解期短，无病生存期（DFS）和总生存期（OS）缩短。Slamon等［6］1987年证实ErbB2/neu扩增/过度表达可作为淋巴结阳性的乳腺癌患者OS和DFS的预测指标，并且此项结果已在最近的许多研究中得以证实。但在淋巴结阴性的乳腺癌患者中，此种关系则尚未明确。同时，也有许多学者对ErbB2/neu基因的扩增/过度表达与乳腺癌其他预后因素（如肿瘤的病理学类型、大小、分级、分期、淋巴结受累情况、激素受体情况等）之间的关系进行了研究，但综合各项研究结果，目前尚无一致的结论。

    研究结果表明，ErbB2过度表达的肿瘤患者可能对烷化剂耐药。Allred等［7］曾对306名患者进行以CMFP方案（CTX+MTX+5-Fu+PDN）作为术后辅助化疗方案的随机研究，结果显示ErbB2阴性的病人术后经CMFP方案化疗后DFS较术后未行化疗的病人明显延长，而ErbB2阳性者的DFS在化疗组与非化疗组之间无显著差别，提示ErbB2/neu扩增/过度表达的乳腺癌患者对化疗药物环磷酰氨、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶的反应性降低。此后还有多项研究证实ErbB2阳性的乳腺癌患者对CMF方案耐药，但也有研究显示肿瘤对CMF的化疗敏感性与ErbB2表达水平不相关。

    ErbB2表达状态与肿瘤对蒽环类药物的反应与烷化剂不同。Muss等［8］从CALGB8541研究结果中分析了ErbB2表达和含有阿霉素的辅助化疗疗效的关系，结果显示ErbB2阳性的患者在三种不同剂量的CAF方案治疗后DFS和OS有显著差异，而ErbB2阴性的患者之间无剂量反应的差异；NSABP B11试验也证实蒽环类药物使ErbB2过表达的患者达到了与ErbB2阴性者相似的较长生存期，提示ErbB2过度表达可能是对最佳剂量的蒽环类药物辅助化疗敏感的标志物。

    3  ErbB2状态与内分泌治疗

    多项临床研究显示，ErbB2阳性的乳腺癌患者不仅对他莫昔芬不敏感，甚至ErbB2阳性患者接受他莫昔芬治疗较未接受治疗的患者预后更差。Nicholson等［10］首先报道在ErbB2过度表达的转移性乳腺癌患者中他莫昔芬作为一线治疗药物的有效率，较ErbB2阴性者由38％下降至7％；Wright等［11］的研究也表明，ErbB2过度表达使得ER（＋）的乳腺癌患者，对他莫昔芬的反应性由48％下降至20％，ER(-)者的反应性由27％下降为0（P＜0.01）。Borg等［12］通过进一步研究发现，以他莫昔芬作为乳腺癌术后辅助治疗使ErbB2阳性的患者的5年生存率（46％）较ErbB2阴性者（67％）下降（P＜0.0001），而单纯手术组两者的5年生存率无明显差别；Piccart等［13］在最近的综述中也指出，将激素作为一线治疗的ErbB2阳性患者的疾病进展时间有所缩短。此外，还有许多研究发现HER2阳性肿瘤对其他的激素治疗反应性降低：Yamauchi等［14］通过血清酶分析ECDHER2，结果发现伴HER2过度表达的转移性乳腺癌患者，对激素治疗的反应性明显下降，Lipton［15］等对两项甲地孕酮和fadrozole试验进行联合分析也得出相似结论，即HER2阳性患者比HER2阴性患者的有效率、疾病进展时间和生存时间均明显下降。

    综上所述，ErbB2阳性对激素治疗耐药的证据在增加，其机理可能在于ErbB2/neu基因具有持续激活酪氨酸激酶系统的功能，使原本激素敏感的乳腺癌细胞对雌激素作用不再敏感，最终导致细胞的激素受体ER、PR水平下调。同时，ErbB2的过度表达还可导致激素受体的结构和功能出现某种缺陷，进一步抑制了乳腺癌细胞激素依赖生长的特性，因而不能对内分泌治疗产生良好反应。

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