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Naftopidil combined with Tolterodine Tartrate in the treatment of female overactive bladder
Huang Houbao, Jiang Shuchuan, Dong Changbin
(YiJishan Hospital Affiliated to Wannan Medical College, Wuhu 241001, China)
ABSTRACT: Objective To evaluate naftopidil and tolterodine tartrate in the reatment of patients with female overactive bladder (OAB). Methods Thirtyone female patients suffering from overactive bladder were treated with naftopidil tablet and tolterodine tartrate for 4 weeks. The effects were evaluated mainly with urodynamic data, including maximum flow rate(Qmax), average flow rate(Qave), voiding volume(VV), female urethral syndrome score (FUSS) and quality of life (QOL). Results Urodynamic data (Qmax, Qave,VV) increased, while FUSS decreased significantly after 4 weeks treatment. There was statistically significant difference of urodynamics data, FUSS and QOL before and after treatment (P<0.01 or P<0.05). The total effective rate was 83.88%. Conclusion Naftopidil and tolterodine tartrate could be an effective therapeutic method for patients with OAB.
KEY WORDS: female overactive bladder; urodynamics; naftopidil; tolterodine tartrate
摘要：目的 探讨萘哌地尔联合舍尼亭治疗女性膀胱过度活动症的疗效。方法 对31例诊断为女性膀胱过度活动症的患者行萘哌地尔加舍尼亭治疗。以自由尿流率的主要参数如最大尿流率(Qmax)、平均尿流率(Qave)、排尿量(VV)和尿道综合征症状评分(FUSS)、生活质量评分(QOL)为主要疗效指标，来观察治疗效果。结果 治疗前后的尿流率参数值(Qmax、Qave、VV)、FUSS、QOL相比较，差异显著(P<0.05)，总有效率为83.88%。结论 萘哌地尔加舍尼亭联合应用可作为女性膀胱过度活动症的一种有效治疗手段。
关键词：女性膀胱过度活动症；尿流率；萘哌地尔；舍尼亭
女性膀胱过度活动症(OAB)是指有下尿路刺激症状(尿急、尿频、排尿不畅和小腹坠胀等)，而无膀胱尿道器质性病变、无明显菌尿的一组证候群。因多发于中青年妇女，所以也常称为女性尿道综合征(female urethral syndrome, FUS)。因其病因病理尚未完全清楚，故在临床上无很好的治疗方法。2003年11月至2005年3月我院采用萘哌地尔(naftopidil)加舍尼亭(tolterodine tartrate,酒石酸托特罗定)治疗女性OAB者31例，以客观的尿流率参数及主观的症状积分为主要的评价指标，观察治疗前后的相关指标变化，探求新疗法治疗女性OAB的效果。
1 材料与方法
1.1 研究对象 在女性有下尿路刺激症状的患者当中，选择均为我院泌尿外科门诊患者31例。31例患者中，21-30岁7例，31-40岁10例，41-50岁9例，51-60岁4例，61-70岁1例。病程最短3个月，最长12年，平均(3.1±4.7)年。
1.2 诊断标准 ①有尿频(或尿急)、排尿不适等尿路刺激症状，日间平均排尿1-3次/h，尿量不多，伴尿痛、耻骨上疼痛、下腹坠胀，尤以尿频、排尿不适为突出；②多次尿沉渣镜检无异常和中段尿培养无细菌生长或菌落数小于10000/mL，且又排除了假阴性可能，尿常规正常；③妇科检查无异常，尿道口位置正常，尿道口无红肿及分泌物，未发现尿道肉阜，尿道膀胱镜检查未发现尿道及膀胱有明显病变；④尿中虽有白细胞增多，但尿中WBC<5个/HP, RBC<3个/HP。⑤尿液普通细菌培养阴性，应该排除尿路结核菌、厌氧细菌及真菌感染。对有不洁性交史者，应排除尿路衣原体、支原体、淋球菌感染的可能性。
1.3 排除标准 ①有慢性肾盂肾炎的病人；②神经性膀胱尿道功能障碍的病人；③有膀胱颈纤维化的病人；④能明确诊断为有慢性下尿路感染的病人；⑤有精神、神经障碍，不能表达意志的病人；⑥服药依从性差的病人；⑦已经怀孕的患者；⑧对舍尼亭过敏及有尿潴留、胃滞纳、未经控制的窄角型青光眼、重症肌无力、严重的溃疡性结肠炎以及中毒性巨结肠患者。
1.4 治疗方法 所有病例均停用各种药物2周，以排除其它药物的干扰；二是利用这段时间进行有关的检查，如行尿常规、尿培养、膀胱尿道镜检查及妇科检查等，以便于能准确诊断。治疗期为4周，给予萘哌地尔片(25mg)，每晚口服；舍尼亭早、晚各一片(2mg)。在此阶段要教会患者填写排尿日记，并给予评分。排尿日记内容包括24h排尿次数、昼排尿次数、夜排尿次数、每次尿量，是否有尿频、尿急、尿痛，是否有排尿不尽感、下腹疼痛感，有无会阴部位不适、有无直肠坠胀感，是否有焦虑感，性生活质量，服药期间有无口干、心慌、便秘或其它不适；严格依照日记内容，隐去患者姓名及相关信息，按编号评分。
1.5 仪器设备 尿流率测定由专人负责，仪器使用成都维信电子科大新技术有限公司生产的ZNC961A智能尿流率测定仪。
1.6 观察指标
1.6.1 临床症状观察 ①尿道综合征症状评分表(female urethral syndrome score, FUSS)是参照美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状积分指数(NIHCPSI)的内容而设计的评分标准(表1)。②采用BPH咨询委员会国际协调委员会推荐的生活质量评估(quality of life, QOL)表。
表1 女性尿道综合征评分表（略）
1.6.2 尿动力学指标 31例患者治疗前后均作尿流率测定。测定前尽量嘱患者多饮水，在达到膀胱较充盈时将尿液排至仪器内，测定时避免外人干扰患者排尿。采用ZNC961A智能尿流率测定仪测定患者治疗前后的最大尿流率(maximum flow rate, Qmax)，平均尿流率(average flow rate, Qave)和尿量(voiding volume, VV)三项参数。
1.7 疗效评定标准 以尿流率测量仪测定的三项参数Qmax、Qave、VV和主观症状评分FUSS、QOL作为疗效指标，FUSS评分的范围是0-33，参照IPSS的分类，将OAB病人也分为三类：0-10=轻微症状，11-20分=中度症状，21-33=严重症状。将疗效分为显效、有效和无效三个等级，显效是指症状消失或从严重症状转为轻微症状；有效是指症状改善一个等级且积分大于5分者；未达到上述标准者，均视为无效。显效率和有效率合计为总有效率。
1.8 统计学分析 治疗前后的计量资料采用SPSS11.0软件进行统计学分析，以均数±标准差(±s)表示，所有的统计检验采用双侧t检验，以P<0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后尿流率检测指标的变化 治疗4周后两组Qmax、Qave、VV变化有统计学意义(表2)。
表2 FUS治疗前后尿流率各项参数的变化（略）
与治疗前比较，*P＜0.05, **P＜0.01
2.2 治疗前后的FUSS及QOL的比较 治疗4周前后比较，FUS、 QOL有显著差异(表3)。
表3 治疗前后FUSS及QOL的变化（略）
与治疗前比较，*P＜0.01
2.3 疗效观察结果 见表4。
表4 治疗后临床症状改善比较（略）
2.4 不良反应及安全性 1例服药2d后出现排尿困难，停舍尼亭后排尿症状改善；1例出现视力模糊，舍尼亭改为每日一片，自述视物模糊好转；1例头晕，停止萘哌地尔治疗后症状缓解；无严重不良事件发生，未发现有临床意义的实验室生化指标改变。
3 讨论
女性膀胱过度活动症的主要表现有尿频、尿急、小腹坠胀、排尿不尽等，这些症状严重影响患者的生活质量。我们将诸多症状进行归纳、分类，并给出相应的分值，这样既便于统计、比较，又便于综合衡量治疗效果。比较治疗前后临床症状的改变是主观的观察指标。本实验通过4周用药前后的观察表明，萘哌地尔联合舍尼亭治疗可明显降低OAB患者的症状积分，部分患者的症状能全部消失；同时也明显降低了QOL的评分，提高了患者的生活质量，临床治疗的总有效率达83.88%。单用萘哌地尔(Naftopidil)治疗女性尿道综合征的总有效率是76.31%[1]，吴士良等[2]采用随机、双盲、双模拟、平行对照的方法对207例膀胱过度活动症患者进行舍尼亭与奥昔布宁的对比研究，舍尼亭2mg治疗6周后，患者24h平均排尿次数减少(3.0±3.4)次,其中尿失禁患者的平均尿失禁次数减少(1.5±1.8)次,提示治疗前后有显著差异(P<0.01)，但未对治疗4周的有效率进行统计。我们用萘哌地尔联合舍尼亭治疗OAB的理论依据是：①对排尿功能的影响主要发生于潴尿期，受体的研究表明，在膀胱底、膀胱颈、三角区及近段尿道有丰富的α1受体分布，α1受体进一步分为α1A、α1B、α1D亚型，分布在膀胱逼尿肌中α1D占66%，α1A占34%[3]。萘哌地尔能高选择性地阻断α1D、α1A受体[4]，能增加膀胱顺应性，增加膀胱容量。我们用萘哌地尔治疗OAB，能改善患者因膀胱顺应性下降所致的储尿困难及相关联的症状如尿频、尿急等。②舍尼亭是专一的M受体拮抗剂，是治疗膀胱过度活动症的首选药物，主要作用于膀胱壁和逼尿肌上的M受体，竞争性地抑制乙酰胆碱与之结合，从而抑制膀胱的不自主收缩，达到治疗目的[5] 。各项研究表明其对膀胱的亲和性和抑制作用强于对唾液腺的亲和性和抑制作用，口干等副作用明显低于其它抗胆碱能药物[6] 。OAB的病因尚不十分明确，目前认为有以下4种：①逼尿肌不稳定：由非神经源性因素所致，储尿期逼尿肌异常收缩引起相应的临床症状；②膀胱感觉过敏：在较小的膀胱容量时即出现排尿欲；③尿道及盆底肌功能异常；④其他原因：如精神行为异常，激素代谢失调等。近年来，常用尿动力学作为其分类的依据。膀胱尿道功能障碍是产生异常症状的直接原因，自由尿流率能较客观地反映膀胱尿道功能，因此，尿流率测定在研究和诊治女性尿道综合征的过程中具有重要的意义。自由尿流率的参数是衡量疗效的客观指标，因自由尿流率可反映下尿路潴尿、排尿功能的一般水平，能反映膀胱的排空能力及膀胱、尿道的协调性，故尿流率可用于判断有无功能性膀胱出口梗阻及逼尿肌收缩性。它适用于各种年龄。由于自由尿流率测定方法简便，无损伤性，参考价值较高，所以临床应用最多。自由尿流率的结果参数较多，通常用Qmax、Qave、VV来评价。我们的观察显示随着尿频、尿急、小腹坠胀及排尿余沥不尽等症状改善，表现在尿流率测定上也有显著改善，治疗后VV、Qmax、Qave较治疗前均有显著增加。如果尿频好转，排尿量明显增加，就会促使最大尿流率和平均尿流率的增加更高，本组病例的检查结果说明了这一点。但尿流率的检查结果会受到一些因素的影响，检查时一方面要注意排除引起假象的因素，另一方面要注意在诊断时区别假象以得到正确的结论。重复检查、正确分析、结合尿流率曲线的形态和各项参数进行分析是减少偏倚的有效方法。正常状态和不同的疾病状态具有比较典型的尿流率曲线形态，这些形态对于诊断非常重要[7]，对于指导治疗及客观评价疗效也非常重要[8]。本实验用萘哌地尔联合舍尼亭治疗女性OAB，治疗后的FUSS、QOL、Qmax、Qave、VV等数值有统计学意义上的差异，说明萘哌地尔、舍尼亭联合应用是女性OAB的一种有效治疗手段。
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(编辑 黄崇亚)
(皖南医学院弋矶山医院，安徽芜湖 241001)