少精症的药物治疗进展

【摘要】  药物治疗是目前治疗少精症的基本手段，本文就近年来药物治疗的研究进展从针对激素类药物和其他类药物方面进行了综述。

【关键词】  少精症 药物治疗 进展

   1  少精症的病因

    1.1  睾丸因素  表现为生精功能低下，此类原因复杂：年龄影响，环境理化因素如高温、辐射、接触化学物品等，睾丸局部因素如内分泌异常、染色体异常、基因缺失等，免疫因素，生殖道感染等。

    1.2  精道因素  精道的血循环部分受阻如精索静脉曲张、精道(附睾、输精管等)部分梗阻等或部分性逆行性射精所致。

    2  少精症的发生机制

    精子发生是一个复杂的过程，少精症的病理发生机制目前也尚未详细阐明。近来研究表明精子发生如果受到损伤会导致活性氧族(reactive oxygen species, ROS)浓度增加以及生殖细胞凋亡的不平衡，从而影响精子的浓度、活力和形态。

    2.1  ROS的增加  ROS为类前列腺素新陈代谢的中间产物，生理性ROS浓度在精子获能和成熟的生理过程中发挥重要作用[1]，精子发生损伤后，ROS浓度增高，可通过曲细精管和附睾迁移作用于细胞结构[2]，不可逆性损伤生殖细胞膜，攻击生殖细胞核和线粒体DNA。资料显示精子在附睾成熟时含较多精蛋白酶以及精子内部染色质凝聚[3]，而ROS浓度增高与少精不育男性中生殖细胞DNA变性相关。因此，ROS浓度增加影响精子内部的染色质凝聚可能是导致少精症发生的机制之一。Ishii等[4]通过研究热应激的小鼠模型中生精细胞在短时间内受损，由此提出ROS增加可能是作为一种细胞死亡信号起作用并非直接引起生精细胞的氧化损伤。

    2.2  生殖细胞凋亡失衡  生殖细胞凋亡平衡维持着精子发生的正常，目前发现哺乳动物睾丸生殖细胞正常增殖分化中发生明显的凋亡，在病理条件下凋亡明显增多。精子发生受到损伤后，来自激活的粒细胞或来自未成熟的精子中的毒性成分和ROS浓度增高[5]，这些毒性成分和ROS可能与Fas/FasL系统相互作用激活半胱天冬酶(caspase)[6]，而生理条件下caspase在精子发生形成第一波的细胞凋亡中即被激活[7]，因此在病理条件下凋亡增多。生殖细胞凋亡失衡引起少精症正日益引起学者们的重视。

    3  药物治疗

    药物治疗主要针对睾丸因素引起的少精症。目前由于少精症的病理发生机制的体系理论尚未肯定，药物机理仍集中在生殖内分泌机制方面。

    3.1  针对激素类药物  此类药物治疗的根据是：睾酮对于精子发生是必需的，而睾酮受脑垂体黄体生成素(luteotrophic hormone, LH)所调控。卵泡刺激素(folliclestimulating hormone, FSH)主要作用于曲细精管的支持细胞，合成和分泌雄激素结合蛋白，与睾酮相结合，以使曲细精管内有足够浓度的雄激素，以利于精子发生。

    3.1.1  抗雌激素  其作用机理是在下丘脑和垂体竞争性结合雌激素受体，雌激素的负反馈作用被有效抑制，导致促性腺激素释放激素(gonadotropic releasing hormone, GnRH)、FSH、LH分泌增加，FSH、LH等刺激间质细胞使局部睾酮产生增加，有利于精子发生。此类药物有克罗米芬，它莫昔芬等，其中克罗米芬用于治疗多年。近来一项研究表明口服克罗米芬可使非梗阻性无精症患者产生精子或睾丸中精子恢复[8]。枸橼酸它莫西芬是一个比克罗米芬有更少雌激素效应的抗雌激素药物，Adamopoulos等[9]通过随机对照实验用枸橼酸它莫西芬和十一酸睾酮联合治疗特发性少精子症患者，发现枸橼酸它莫西芬可明显提高少精症患者的生育力。

    3.1.2  促性腺激素释放激素  理论上GnRH可直接作用于垂体，促进垂体产生促性腺激素而非使用外源性人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin, hCG)或人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin, hMG)来提高垂体促性腺激素水平，但有关此类药的研究目前较少。Kawakami等[10]在生精功能障碍狗模型中注射GnRH类似物，发现在第一次注射后5-7周精子数量和活力明显提高。GnRH可能作为一种有前景的药物在以后受到重视。

    3.1.3  促性腺激素  此类药早期运用有hCG和hMG，但两者效果有限，且诸如乳房女性化和精子发生障碍等副反应严重，故近来较少报道。

    Foresta等[11]的试验显示FSH可以增加精原细胞数量，同时提出FSH治疗对于血浆中FSH水平正常且睾丸仅是精子发生过少无精子成熟障碍的患者有效，但FSH在以后治疗少精症中有争议，重组FSH(recombinant folliclestimulating hormonerFSH)被研究做治疗之用。对于正常FSH水平的少精症患者，Foresta等[12]用剂量为100IU的重组FSH较以往单纯高纯度FSH在增加精原细胞数和精子的产生上有更好效果。Paradisi等[13]隔日用300 IU重组FSH治疗少精症患者至少4个月，结果显示精子计数明显增加，精子活力轻微提高，表明高剂量长期重组FSH治疗对于少精症患者的精子计数有明显改善。

    最近一项随机对照实验表明FSH和LH都能独立维持精子发生，但FSH在粗线期精母细胞的数目维持上作用更明显，而使在基因水平上向精子细胞转化则可用hCG治疗(即为LH的代替治疗)，运用FSH结合LH治疗可使得睾丸内雄激素发挥最大效能[14]。

    3.1.4  雄激素  早期应用安雄(含十一酸睾酮的雄激素类药)，其对精子的成熟和性腺的刺激有影响。Vandekerckhove等[15]对11个随机对照实验进行循证分析，结果显示在改善精液参数上低剂量雄激素和睾酮反跳疗法与无治疗对照组比较都无统计学差异，没有足够的证据表明雄激素治疗是一种疗效明显的方法。自Adamopoulos[9]提出用十一酸睾酮与枸橼酸它莫西芬联合治疗少精症后很少有关雄激素治疗的报道。

    3.1.5  芳香化酶抑制剂  芳香化酶是一种细胞色素P450酶，可存在于睾丸中。这种酶的功能可将睾酮转化为雌二醇以及将雄烯二酮转化为雌酮。在动物试验中经皮植入芳香化酶抑制剂胶囊可降低精浆中雌二醇的浓度，提高睾酮浓度，改善精子发生且利于精子产生 [16]。可用于临床的药物主要有：睾内酯、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等，但价格昂贵，目前仅在动物试验中运用。

    3.2  其它类药物治疗

    3.2.1  肥大细胞阻滞剂  用肥大细胞阻滞剂治疗少精子症所致不育的观点是据在睾丸组织中发现肥大细胞增加开始的。早期报道表明肥大细胞数目增加与精子发生损伤有密切关系，在少精症不育男性睾丸中常发现管周和间质纤维化，有关这方面的药主要有：曲尼司特(利喘平)，依巴斯汀等。Hibi等[17]试验证明利喘平能够增加精子的密度，活力及计数，所用药物口服剂量为300mg/d，疗程至少12周，精子浓度增加为31%-44%，精子计数增加在服药3-6个月后，但长期口服此药对患者并无益处。

    3.2.2  α1受体阻滞剂和α2受体激动药  其中α1受体阻滞剂曾运用特拉唑嗪，临床随机对照试验表明口服2mg/d的特拉唑嗪6个月，相对于安慰剂组可明显提高精子的浓度，但异常精子形态的改善和精子活动力的提高并不肯定[18]。α2受体激动药本为中枢性抗高血压药，在治疗少精症中曾有关于可乐定的报道。Terada等[19]予以41名生长激素不足男子口服可乐定(0.15mg/m2)治疗，发现82.9%的患者精子计数增加，结论表明生长激素对精子成熟过程有重要作用，对于生长激素不足的患者口服可乐定可有效增加精子数目。

    3.2.3  抗ROS药物  此类药有维生素C，维生素E和必需脂肪酸等。目前此类药物中较为肯定的是维生素E，李杜娟等[20]研究表明维生素E对环磷酰胺致小鼠睾丸损伤具有明显的保护作用，其机制可能与维生素E清除氧自由基、抗氧化作用相关。Mishra[21]等研究显示用维生素C和维生素E合用对铅诱导治疗的小鼠有协同保护作用，能够提高精子计数并减少畸形精子的发生率。

    3.2.4  血管紧张素转换酶抑制剂  早期此类药如卡托普利治疗少精症的效果有限，此后相关报道较少。但近来Okeahialam等[22]在小鼠模型中运用小剂量赖诺普利(5mg)治疗少精症中发现用药组相对于对照组(未用药)可在很大程度上提高精子计数和活力，且对动脉血压影响不大。

    3.2.5  肉毒碱  即维生素Bt，其为组织中一种必需的辅酶，少精症患者的肉毒碱较正常人低。Lenzi等[23]在随机对照双盲实验中结合肉毒碱和乙酰肉毒碱治疗不育男性患者，发现肉毒碱主要在增加精子活力上有效。DeRosa等[24]研究结果显示精子浓度、计数、活力，生精细胞膜功能及其核DNA的完整性与精液中的肉毒碱浓度呈正相关，左旋肉毒碱结合左旋乙酰肉毒碱可提高精液参数。

    3.2.6  中药  中药对于治疗特发性少精症和无精症具有广阔的前景。中医认为，肾藏精，主生殖发育，肾阴肾阳是肾精转化为生理效应的两种形式，它将维持在统一平衡状态下。当肾精、肾气，肾阳、肾阴不足或虚损时，肾之阴阳平衡被打破，则出现男性有关的生殖病理改变。目前中药应用开发层出不穷，但缺乏作用机理的深入探讨，尚需用现代医学方法填补作用理论方面的空白。

    4  展望

    少精症是男性不育的重要原因之一，药物治疗主要针对睾丸因素所致的生精功能低下来促进精子发生。由于少精症的病理病生机制尚未形成完整系统理论，目前研发的新治疗药物大多在探索病因相关机制中产生，因此需深入研究精子发生和成熟过程以及精子发生和成熟不同阶段产生障碍的理论，相关检测指标的变化，针对病理发生机制的各个环节开发更有效的治疗药物。另外中医中药治疗少精症的新前景也值得期待。

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作者单位：昆明医学院第一附属医院泌尿外科，云南昆明 650032