改良丝裂霉素C灌注法预防初发浅表性膀胱癌复发

【摘要】  目的 改进丝裂霉素C膀胱灌注治疗方案，提高其预防浅表性膀胱癌电切术后复发的疗效。方法 62例初发浅表性膀胱癌患者随机分为常规组和改良组。术后随访5年。结果 肿瘤5年复发率常规组为55.2%，改良组为32.8%，经logrank检验，差异有统计学意义(P<0.05)。出现膀胱不良反应常规组10例，改良组12例，经χ2检验无统计学意义(P>0.05)。结论 改良丝裂霉素C膀胱灌注化疗可以有效预防初发浅表性膀胱癌电切术后复发。

【关键词】  浅表性膀胱癌；丝裂霉素；复发；治疗

     浅表性膀胱癌术后容易复发，丝裂霉素C(MMC)是常用的膀胱化疗灌注药物，有助于预防术后肿瘤复发。我院自1998年1月-2000年3月通过改进丝裂霉素C膀胱灌注方案若干细节，提高了疗效，现将结果报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  入选对象  参与本临床研究的均为初发浅表性膀胱癌(Ta1，G1-2)。术前临床诊断的浅表性膀胱癌在膀胱肿瘤电切术(TURBT)后需经病理检查证实。细胞分化差的G3级肿瘤及膀胱原位癌(CIS)采用BCG灌注，不作为本研究对象。

    1.2  一般资料  1998年1月-2000年3月，共有62例患者入选，男性33例，女性29例。年龄40-77岁，平均62岁。以肉眼血尿首诊43例，长期不明原因镜下血尿行膀胱镜检查发现11例，因其他泌尿系统症状行膀胱B超检查发现8例。

    1.3  治疗方法与分组  所有参与本研究的患者均接受TURBT治疗。术后肿瘤组织及肿瘤基底切除的部分膀胱壁组织送病理检查证实。62例患者随机分为2组。常规组接受常规方案MMC膀胱灌注化疗，改良组接受改良方案MMC膀胱灌注化疗。常规组30例，术后3d开始第一次膀胱灌注治疗，MMC 40mg，质量浓度1g/L，保留2h。以后每周灌注1次，共8周。灌注前后患者不做特殊准备。改良组32例，灌注时间和频率同常规组。主要改进如下：①MMC 80mg，质量浓度2g/L；②灌注前6h至灌注结束前均控制饮水；③灌注前晚及灌注前1h口服小苏打各1片。

    1.4  随访  术后随访5年。

    1.4.1  膀胱镜检查  第1年每3个月复查膀胱镜1次，第2年每6个月1次，2年以后每年1次，共随访5年。

    1.4.2  尿液脱落细胞学检查  术后前2年每月复查尿液脱落细胞学检查1次，以后每3个月复查一次。尿液脱落细胞学检查怀疑复发者行膀胱镜检，并作膀胱黏膜多点活检、送病理检查证实。

    1.4.3  不良反应观察  不良反应包括膀胱局部不良反应和化疗药物全身毒副反应。灌注前及灌注期间每周查血常规1次，灌注前及灌注后每月复查肝、肾功能。膀胱局部不良反应参照WHO标准。Ⅰ级：镜下血尿或不需要治疗的排尿困难；Ⅱ级：肉眼血尿或需治疗的排尿困难；Ⅲ级：血尿引起贫血或膀胱刺激症状超过1周或顽固性膀胱痉挛。

    1.5  统计学分析  采用SPSS 11.0 软件包。肿瘤5年复发率计算采用KaplanMeier 生存分析法，两组病例肿瘤5年复发率比较采用logrank检验，P<0.05有统计学意义。两组病例膀胱肿瘤基本构成情况、不良反应发生率比较采用Fisher精确概率法及χ2检验，P<0.05有统计学意义。

    2  结    果

    2.1  两组病例膀胱肿瘤基本情况(表1)  两组病例膀胱肿瘤分期、分级构成情况经Fisher精确概率法检验，差别无统计学意义(P>0.05)。两组病例肿瘤大小构成、肿瘤数目构成情况经四格表χ2检验，差异无统计学意义(P>0.05)。

    2.2  随访情况  随访5年，常规组1例失访，改良组2例失访。

    2.3  两组病例膀胱肿瘤各时间段复发情况(表2)  常规组5年肿瘤复发率(55.2%)明显高于改良组(32.8%)。经logrank检验，χ2=4.214，P<0.05，差异有统计学意义。表1  两组病例膀胱肿瘤基本情况表2  两组病例肿瘤各时间段复发情况

    2.4  不良反应发生情况  常规组出现膀胱不良反应10例，其中Ⅰ级7例，Ⅱ级2例，Ⅲ级1例。改良组出现膀胱不良反应12例，其中Ⅰ级8例，Ⅱ级3例，Ⅲ级1例。两组病例膀胱不良反应发生率比较，χ2=0.117，P>0.05，差异无统计学意义。出现显著膀胱症状的患者经及时处理均缓解，无1例退出治疗。无1例出现明显全身毒副作用。

    3  讨    论

    膀胱癌90%为移行细胞癌(TCC)，其中80%为浅表性膀胱癌(superficial bladder cancer, SBC)[1]。SBC单纯TURBT治疗后容易复发，因此，根据肿瘤分期、分级的不同需采取不同治疗措施预防肿瘤复发、延缓肿瘤进展。对T1G3和CIS肿瘤一般倾向于BCG膀胱灌注治疗预防肿瘤复发，而对其他风险相对较低的SBC则可选用MMC等细胞毒性药物膀胱灌注治疗预防肿瘤复发。

    影响化疗药物膀胱灌注治疗效果的因素较多，不同灌注药物及灌注治疗方案都与治疗效果有一定关系。MMC目前仍然是预防浅表性膀胱癌术后复发的主要膀胱灌注药物之一[2]，本研究着重探讨了MMC化疗灌注方案改进后对其疗效的影响。

    MMC膀胱灌注治疗推荐剂量为每次40mg，浓度为1g/L[3]。本组采用的改良MMC灌注方案要求灌注前及灌注期间限制液体摄入，药物剂量增加至每次80mg，浓度提高到2g/L。体外实验表明，增加药物剂量和提高有效药物浓度，可以显著提高MMC膀胱内化疗效果[4]。灌注前及灌注期间限制液体摄入可以减少尿液对药物的稀释，结合增加药物剂量和提高药物灌注浓度的治疗措施，可以维持高浓度化疗药物对残存肿瘤细胞的杀伤作用。

    决定MMC膀胱灌注疗效的另一重要因素为尿液pH值，灌注期间MMC溶液pH值随尿液的稀释而改变。MMC在酸性环境下极容易失活[5]，治疗前服用弱碱性药物，本组应用小苏打，有助于降低尿液对灌注药液pH值的影响、维持MMC灌注期间的药物活性，提高MMC膀胱灌注疗效。

    本研究结果表明，改良MMC膀胱灌注方案明显降低了初发浅表性膀胱癌TURBT术后5年复发率(P<0.05)。本组研究采用短程MMC灌注治疗方案。对非高风险浅表性膀胱癌是否采用标准疗程膀胱化疗药物灌注，还存在较大的争议。部分多中心、随机对照临床病例研究结果表明，对非高风险浅表性膀胱癌，维持灌注治疗无益[67]。

    本研究结果显示增加MMC剂量和提高MMC浓度在提高膀胱灌注治疗效果的同时，未引起明显全身毒副作用。膀胱局部不良反应多为Ⅰ级或Ⅱ级反应，改良组与常规组膀胱不良反应发生率差异无统计学意义。少数患者出现相对较重的膀胱不良反应，但由于采用短程灌注治疗方案治疗，灌注停止后不良反应有自限性，患者可以耐受，无1例患者因不良反应退出治疗。

    综上所述，本研究采用的改良MMC膀胱灌注法通过改进灌注方案细节，提高了MMC膀胱灌注疗效，降低了初发浅表性膀胱癌TURBT术后复发率，且不良反应较少，是一种安全、有效的膀胱癌术后辅助治疗手段。

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作者单位：泸州医学院附属医院：1. 泌尿外科；2. 病理科，四川泸州 646000