点击显示 收起
［摘要］目的 探讨子痫前期病人血清抑制素A和激活素A的水平变化及其与病情的关系。方法 采用酶联免疫分析法（ELISA），检测了40例子痫前期病人（子痫前期组，包括轻度20例，重度20例）及40例正常妊娠妇女（正常妊娠组）的血清抑制素A和激活素A水平。结果 子痫前期组病人血清抑制素A、激活素A水平均高于正常妊娠组，差异有统计学意义（ t=69.93、30.12，P <0.01）;其中重度子痫前期病人血清抑制素A、激活素A水平高于轻度子痫前期病人，差异有统计学意义（ t=43.88、18.84，P <0.01）。两组病人血清抑制素A与激活素A水平呈正相关（ r=0.59、0.52，P <0.01）;子痫前期组病人血清抑制素A、激活素A水平与24 h尿蛋白含量呈显著正相关（ r=0.76、0.56，P <0.01）。重度子痫前期伴胎儿生长受限（FGR）与不伴FGR病人血清抑制素A、激活素A水平差异无统计学意义（ P >0.05）。结论 子痫前期病人血清抑制素A、激活素A水平较正常妊娠妇女显著升高，且与子痫前期病情进展关系密切。
［关键词］ 子痫;抑制素类;激活素类
RELATIONSHIP BETWEEN SERUM INHIBIN A AND ACTIVIN A CONCENTRATIONS AND PREECLAMPSIA
WANG LIN， LIU QUN-YING， YE YUAN-HUA， et al
（Department of Obstetrics， The Second Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College， Qingdao 266003，China）
［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate whether inhibin A and activin A serum levels are altered in women with preeclamp-sia. MethodsSerum samples of 40 women with preeclampsia （study group， 20 patients with mild preeclampsia and another 20 with severe preeclampsia） and 40 normal pregnant women （control group） were assayed for inhibin A and activin A by specific en-zyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. ResultsThe serum concentrations of inhibin A and activin A were significantly higher in the study group than in the control group （ t=69.93， 30.12; P <0.01）. Compared with those of the mild group， the se- rum inhibin A and activin A of the severe group were significantly high （ t=43.88，18.84; P <0.01）. Inhibin A levels were posi-tively correlated with those of activin A in the two groups， and inhibin A （ r=0.59，0.52; P <0.01）， activin A levels were posi-tively correlated with the 24-hour proteinuria levels in the study group （ r=0.76，0.56;P <0.01）. The serum inhibin A and activin A in the severe group with fetal growth retardation （FGR） were not significantly different from those without FGR （ P >0.05）. ConclusionSerum levels of inhibin A and activin A are markedly increased in women with preeclampsia， and they are correlated with the degree of severity of the disease.
［KEY WORDS］eclampsia; inhibins; activins
子痫前期是妊娠期特有的疾病，严重威胁母儿健康，发病原因尚未明了。抑制素与激活素是转化生长因子-β（TGF-β）超家族的成员，属于糖蛋白类激素。在妊娠期间，主要由胎盘、蜕膜、胎膜产生，对妊娠的维持有重要意义［1］。本研究检测了子痫前期病人血清抑制素A、激活素A的水平，以探讨子痫前期病人抑制素A、激活素A水平变化与病情程度的关系。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象 随机选择2005年1～10月在青岛大学医学院 第二附属医院和青岛市第八人民医院产科检查并住院分娩的孕妇80例为研究对象，均为单胎妊娠，无慢性高血压、糖尿病、心脏病、慢性肾病和肝病以及免疫性疾病等病史。按照第6版《妇产科学》诊断标准确诊为子痫前期的病人40例为子痫前期组，其中重度子痫前期病人20例，轻度子痫前期病人20例。重度子痫前期并胎儿生长受限（FGR）病人12例，胎儿宫内检查无先天畸形。选择同期健康晚孕期妇女40例作为正常妊娠组，配对的病人孕龄相差< 10 d 。所有病人均未临产，系因病情、宫颈条件不成熟、骨盆、社会因素、生殖道畸形等原因而行剖宫产手术。两组一般资料比较，收缩压、舒张压差异有显著性（ t= 14.99 、12.91，P <0.01），其他指标差异无显著性。见表1。
表1 两组病人一般资料比较（略）
1.2 方法
1.2.1标 本采集 各组病人均于剖宫产术前抽取 前臂肘静脉血4 mL，置于未加抗凝剂的玻璃试管中，室温下静置1 h，以3 000 r/min离心5 min，分离血清后置于-20 ℃冰箱保存待测。留取病人术前24 h尿液，检测病人24 h尿蛋白量。
1.2.2检测方法 ①血清抑制素A、激活素A水平测定:采用双位点酶联免疫法（ELISA）。抑制素A酶免试剂盒购自美国Association & Gene Engi-neering公司，试剂盒的灵敏度<12 ng/L，批内变异系数<6.2%，批间变异系数<8.0%。激活素A酶免试剂盒购自美国R&D公司，试剂盒的灵敏度<50 ng/L，批内变异系数<8.5%，批间变异系数< 9.8% 。用Stat Fax-2100型全自动酶免分析仪（美国Awareness公司生产）分析数值。②24 h尿蛋白定量测定:利用溴甲酚绿法，应用7600-020型全自动生化分析仪进行24 h尿蛋白定量，质控由固定人员调试。
1.3 统计方法 采用SPSS 11.0进行统计学分析，计量资料以 x±s表示，两组间均数比较采用t 检验，两个变量间的相关性采用Pearson相关分析。
2 结果
2.1 血清抑制素A、激活素A水平比较 子痫前期组病人血清抑制素A、激活素A水平明显高于正常妊娠组（ t=69.93、30.12，P <0.01）;且重度子痫前期病人明显高于轻度子痫前期病人 （ t= 43.88、18.84，P <0.01）。见表2。
表2 各组病人血清抑制素A、激活素A水平的比较（略）
2.2 血清抑制素A、激活素A水平的相关性 子痫前期组病人血清抑制素A、激活素A水平 呈正相关（ r= 0.59 ，P < 0.01 ）;正常妊娠组病人血清抑制素A、激活素A水平亦呈正相关（ r=0.52， P < 0.01）。
2.3子痫前期病人血清抑制素A、激活素A水平与24 h尿蛋白含量的关系 子痫前期组病人血清抑制素A、激活素A水平与24 h尿蛋白含量之间呈显著正相关（ r=0.76、 0.56 ，P <0.01）。
2.4 重度子痫前期病人血清抑制素A、激活素A水平与胎儿发育的关系 20例重度子痫前期病人中12例伴胎儿生长受限者血清抑制素A、激活素A水平为（5.68± 0.20 ）、（45.03±2.15）μg/L，8例不伴胎儿生长受限者血清抑制素A、激活素A水平为（5.70±0.23）、（44.09±1.34）μg/L，两组比较差异无统计学意义（ P >0.05）。
3 讨论
3.1 血清抑制素A、激活素A与正常妊娠的关系 JACSON等［2］发现，早孕时母体血清抑制素以抑制素A为主，从孕4周开始持续上升直至38周，分娩后迅速下降，24 h后已无法在母血中测到。无卵巢接受供卵的妇女，妊娠期间血清抑制素A水平与正常妊娠者比较无显著差别［3］，证实了胎盘是妊娠期母血抑制素A的主要来源。妊娠期母体循环中激活素同样主要来自胎盘，其升高稍晚于抑制素A，并且随着妊娠周数的增加水平也逐渐增高。妊娠期激活素升高的原因可能是通过上调胎盘滋养细胞激活素A mRNA的表达而实现的。目前妊娠期胎盘组织分泌抑制素、激活素的确切作用尚未明确，可能包括局部及全身两方面作用:其局部作用可能有调节胎盘产生各种激素如促性腺激素释放激素（ GnRH ）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）、胎盘催乳素（HPL）、雌二醇（E2 ）、孕激素（P）、前列腺素（PG）、雄激素等;全身作用可能是由于抑制素、激活素可释放入绒毛间隙，经子宫静脉入母血循环中，作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，调节卵泡刺激素（FSH）、E、P等激素的分泌［3］。妊娠早期，抑制素、激活素在子宫内膜蜕膜化、免疫耐受、种植准备和胚胎及滋养细胞的种植、分化中起重要调节作用，调控滋养层细胞侵入子宫蜕膜，使子宫内膜形成胎盘的母体部分［4，5］。妊娠中晚期，抑制素、激活素在保持胎盘充足血供，维持正常妊娠及胎儿生长、发育过程中发挥重要的调控作用。
3.2 血清抑制素A、激活素A与子痫前期的关系 本研究应用双位点酶联免疫法测定血清抑制素A、激活素A的水平，结果显示，子痫前期病人血清抑制素A、激活素A水平较正常妊娠组显著升高，与有关文献报道相似［6］。血清激活素A水平升高在子痫前期病理生理过程中的作用机制尚不十分清楚，可能包括:激活素A可促进血管平滑肌细胞延展和分化成具有血管收缩表型的群体［7］;激活素A有调整滋养层细胞分化的功能，可提高单核细胞向巨噬细胞的分化，阻止内分泌细胞生长，引起子痫前期滋养层细胞过度增生［8］;激活素A可刺激巨噬细胞产生肿瘤坏死因子和血栓素A2 ，刺激血管内皮细胞产生内皮素，从而在子痫前期发病中发挥作用。抑制素A在子痫前期病理生理过程中的作用机制可能是通过影响滋养层细胞的分化、增殖，引起滋养层细胞的功能损坏，影响胎盘的发育和功能。另外，由于胎盘合成抑制素A能力增高，使胎盘局部调节轴中GnRH、hCG等各种激素合成释放紊乱，引起子宫局部激素-免疫细胞-细胞因子内环境发生变化，导致滋养层细胞表面黏附分子表型转换障碍，影响了细胞与细胞、细胞与间质的反应，限制了滋养层细胞的浸润;同时还影响了母体血管的完整性和正常通透性，失去了调节母体心血管对妊娠的适应能力，造成胎盘血流减少，进一步加剧胎盘缺血和代谢障碍，从而引起子痫前期的病理变化。本研究结果还显示，重度子痫前期病人血清抑制素A、激活素A水平明显高于轻度病人，而且与反映子痫前期病情严重程度的24 h尿蛋白总量有明显相关性，提示血清抑制素A、激活素A水平变化与子痫前期病情进展密切相关。YAIR等［9］报道，妊娠期高血压疾病血抑制素A水平与其舒张压呈正相关，与本研究结果相符。血清抑制素A、激活素A水平变化能否作为病情监测、预后分析指标，值得期待。子痫前期病人由于胎盘缺血低氧，其滋养层细胞合成和分泌激素处于失平衡状态。本文结果显示，子痫前期病人血清中抑制素A与激活素A水平间存在正相关。提示抑制素A与激活素A也许在子痫前期的发病中具有相互作用，但具体作用机制值得进一步研究。重度子痫前期伴FGR病人血清激活素A、抑制素A较重度子痫前期不伴FGR病人无明显升高（ P >0.05），这与FLORIO等［10］、MUTTUKRISHNA等［11］的研究报道相似。提示血清抑制素A、激活素A水平升高可能是子痫前期病人母体疾病的一种表现，而不是胎盘功能不良的 表现。本研究提示，联合测定病人血清抑制素A、激活素A水平可能有助于子痫前期的辅助诊断和病情监测，对子痫前期的发生预测、早期治疗、围生期不良结局的预防干预及治疗效果监测等可能有重要意义。进一步研究异常升高的抑制素A、激活素A在子痫前期发病中的具体作用机制，有可能从基因水平为病理妊娠的防治提供临床应用策略。
［参考文献］
［1］ FLORIO P， COBELLIS L， LUISI S， et al. Changes in inhi-bins and activin secretion in healthy and pathological pregnan-cies［J］. Mol Cell Endocrinol， 2001，180（1/2）:123-130.
［2］ ACSON R L， SALAMONSEN L A， FINDLAY J K. Potential roles for endometrial inhibins， activins and follistatin during human embryo implantation and early pregnancy［J］. Trends Endocrinol Metab， 2002，13（4）:144-150.
［3］ QU J， THOMAS K. Changes in bioactive and immunoactive inhibin levels around human labor［J］. J Clin Endocrinol Metab， 1992，74（6）:1290-1295.
［4］ DANILA D C， INDER W J， ZHANG X， et al. Activin effects on neoplastic proliferation of human pituitary tumors［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2000，85:1009-1015.
［5］ TIERNEY E P， GIUDICE L C. Role of activin A as a media-tor of in vitro endometrial stromal cell decidualization via the cyclic adenosine monophosphate pathway［J］. Fertil Steril， 2004，81（Suppl 1）:899-903.
［6］ BERSINGER N A， SMARASON A K， MUTTUKRISHNA S， et al. Women with pre- eclampsia have increased serum le- vels of pregnancy-associated plasma protein A（PAPP-A），inhi- bin A ，activin A and soluble E-selectin［J］. Hypertens Preg-nancy， 2003，22:45-55.
［7］ ENGELSE M A， NEELE J M， ACHTERBERG T A， et al. Human activin A is expressed in the atherosclerotic lesion and promotes the contractile phenotype of smooth muscle cells［J］. Circ Res， 1999，85:931-939.
［8］ CANIGGIA I， LYE S J， CROSS J C. Activin is a local regula-tor of human cytotrophoblast cell differentiation［J］. Endocri-nology， 1997，138:3976-3986.
［9］ YAIR D， FSHED E T， KUPFERMINE M J， et al. Serum levels of inhibin B， unlike inhibin A and activin A， are not al-tered in women with preeclampsia［J］. Am J Reprod Immu-nol， 2001，45（3） :180-187.
［10］ FLORIO P， CIARMELA P， LUISI S， et al. Pre-eclampsia with fetal growth restriction: placental and serum activin A and inhibin A levels［J］. Gynecol Endocrinol， 2002，16（5）:365-372.
［11］ MUTTUKRISHNA S， HYETT J， PAINE M， et al. Uterine vein and maternal urinary levels of activin A and inhibin A in pre-eclampsia patients［J］. Clin Endocrinol （Oxf）， 2006，64（4）:469-473.
（本文编辑 马伟平）
（青岛大学医学院第二附属医院产科，山东 青岛 266042; 青岛市第八人民医院产科; 青岛大学医学院附属医院产科）