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［摘要］目的 研究服用丙戊酸的癫痫病人体质量的增加是否与血清胰岛素和瘦素水平的改变有关。方法选取28例未服用及24例服用丙戊酸的癫痫病人，应用放射免疫技术检测其空腹血清胰岛素和瘦素水平。结果丙戊酸组与对照组空腹血清胰岛素水平比较差异无显著性（ t=-0.909，P >0.05），但丙戊酸组肥胖病人的空腹血清胰岛素水平高于非肥胖者（ t=-2.332，P <0.05）。丙戊酸组空腹血清瘦素水平高于对照组（ t=-2.471，P < 0.05 ），丙戊酸组肥胖病人的空腹血清瘦素水平高于非肥胖病人（ t=-2.221，P <0.05）。结论 丙戊酸对癫痫病人空腹血清胰岛素水平无明显影响，但可显著增加癫痫病人的空腹血清瘦素水平，尤其是肥胖病人。
［关键词］ 丙戊酸;癫痫;胰岛素;瘦素
INFLUENCE OF VALPROATE ACID ON INSULIN AND LEPTIN LEVELS IN EPILEPTIC PATIENTS
LU RUI-CHUN， TAN LAN， WANG YAN， et al
（Department of Neurology， The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College， Qingdao 266003，China）
［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate whether changes of insulin and leptin levels had a role in the weight gain associated with valproate acid in epileptic patients. MethodsOf 52 epileptic patients， 24 received valproate acid monotherapy while 28 others did not .The serum insulin and leptin levels were measured by radioimmunoassay （RIA）. ResultsThere was no statisti-cal difference between the mean fasting serum insulin level of the two groups （ t=-0.909， P >0.05）， but in valproate group， the mean fasting serum insulin level of obese patients was higher than that of the nonobese patients （ t=-2.332， P <0.05）. The mean fasting serum leptin level of valproate acid group was higher than that of the control group （ t=-2.471， P <0.05）. The mean fasting serum leptin level of obese patients was higher than the nonobese in valproate acid group （ t=-2.221， P <0.05）. ConclusionValproate acid has no influence on fasting serum insulin level of epileptic patients， but can increase their fasting serum leptin level， especially in obese epileptic patients.
［KEY WORDS］valproate acid; epilepsy; insulin; leptin
癫痫是临床常见病，其治疗一直倍受关注。传统抗癫痫药物中，丙戊酸适用于各型癫痫发作。但在临床治疗中发现，服用丙戊酸的病人中，40%的儿童和57%的成人可发生体质量增加［1，2］，严重影响了癫痫病人的生活质量以及丙戊酸的临床应用。胰岛素和瘦素是调节体脂分布及能量平衡的重要因素，本研究旨在探讨血清瘦素和胰岛素变化是否与丙戊酸引起的癫痫病人的体质量改变有关。
1 资料与方法
1.1 研究对象 所有受试对象均为2002年9月～2003年9月就诊于我院神经内科门诊的病人。丙戊酸组24例，男14例，女10例;年龄18～43岁，平均（26.00± 6.14 ）岁;其中肥胖者（A组）9例（男7例，女2例）;非肥胖者（B组）15例（男7例，女8例）。病程15个月～8年。发作类型:原发性全面性强直-阵挛发作10例;复杂部分性发作11例，其中继发全面性强 直-阵挛发作6例;失神发作3例。对照组病人28例，其中男17例，女11例;年龄18～33岁，平均（26.39±6.53）岁。其中肥胖者（A组）13例，男10例，女3例;非肥胖者（B组）15例，男7例，女8例。病程1个月～16年。发作类型:原发性全面性强直-阵挛发作12例;复杂部分性发作14例，其中继发全面性强直-阵挛发作9例;失神发作2例。所有病人均排除肝肾疾病、甲状腺疾病及内分泌代谢障碍，排除染色体异常疾病及急、慢性感染性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病。病人CT或MRI检查无明显异常。就诊时及就诊前几日无发热、失眠情况，无口服或静脉应用糖皮质激素及外用胰岛素史。女性病人排除妊娠期和哺乳期，无卵巢手术切除史，就诊时未口服避孕及雌雄性激素类药物。
1.2 治疗方法丙戊酸组病人于2次痫性发作后给予丙戊酸（20～30 mg/kg）单药治疗。对照组不服任何药物。
1.3 血清瘦素和胰岛素测定所有研究对象隔夜禁食后于7:00～8:00时空腹、安静状态下坐位取外周静脉血3 mL，置洁净干燥管，离心分离血清，将血清在-20 ℃低温冰箱保存待测。胰岛素和瘦素放射免疫分析试剂盒均购自北京北方生物技术研究所。瘦素抗体系抗整分子人瘦素的特异性多克隆抗血清，最低可测浓度为 0.45 mg/L 。胰岛素抗体系抗豚鼠抗人胰岛素特异性多克隆抗血清，最低可测浓度为2.5 mU/L。两个试剂盒的批间CV<10%，批内CV<5%。
2 结果
两组体质量比较有一定的差异。丙戊酸组与对照组空腹血清胰岛素水平比较差异无显著性（ t= -0.909 ，P >0.05）。丙戊酸组肥胖病人的空腹血清胰岛素水平高于非肥胖病人（ t=-2.332，P < 0.05 ）。丙戊酸组空腹血清瘦素水平高于对照组（ t= -2.471，P <0.05），丙戊酸组肥胖病人的空腹血清瘦素水平高于非肥胖病人（ t=-2.221，P < 0.05 ）。见表1。
表1 两组各指标检测结果比较（略）
3 讨论
丙戊酸是一短链脂肪酸，广泛应用于全身性及部分复杂性癫痫治疗中，是一种广谱抗痫药。体质量增加是丙戊酸治疗中突出的副作用［1，2］。但是丙戊酸影响能量及体质量改变的机制尚未明确。我们将研究的重点置于胰岛素和瘦素，因为它们在调节体脂分布和能量平衡中发挥着重要的作用。胰岛素研究时间较久，其生物活性及主要功能已基本明确。瘦素的分泌受多种因素的调节［3］，还受细胞因子、体脂、肾脏等的影响。瘦素的分泌本身亦有节律性，其昼夜节律性表现在晚上高，早上低，并呈脉冲式分泌。同时，其节律性又受体脂、性别、饮食、睡眠、体温及其他激素的影响［4］。
3.1 丙戊酸与胰岛素水平的变化国外关于丙戊酸对胰岛素影响的研究观点尚存在分歧。GERHARD等［5］的研究显示，丙戊酸对病人空腹血清胰岛素水平无影响。VIRPI等［6］对81 例口服丙戊酸的癫痫病人的研究显示，无论病人在治疗期间是否有体质量增加，丙戊酸组胰岛素水平均明显高于对照组，此外在丙戊酸治疗期间发生肥胖的病人的血清胰岛素水平比体质量没有明显增加的病人要高。VERROTTI等［7，8］及KOLCZYNSKI等［9］均认为服用丙戊酸后癫痫病人的血清胰岛素水平会增加，出现胰岛素抵抗。本实验结果显示，丙戊酸组病人空腹血清胰岛素水平较对照组无明显改变，与GERHARD等［5］结论一致。BITON等［10，11］的研究提示，服用丙戊酸的癫痫病人的体质量开始明显增加的时间是丙戊酸治疗后第10周，且这种增加趋势可一直持续至第32周。本实验受试对象服用丙戊酸的时间为12～182周，丙戊酸的作用时间是否也是影响实验结果的一个因素有待进一步研究。此外，病人例数（尤其是肥胖病人的例数）偏少，试剂敏感度相对偏弱，操作中的误差等也是影响实验结果的因素之一。
3.2 丙戊酸与瘦素水平的变化与胰岛素一样，目前对瘦素的研究尚无定论。VIRPI等［6］研究结果显示，丙戊酸组与对照组血清瘦素水平的改变无统计学意义，但两组肥胖者的血清瘦素水平均高于非肥胖者。VERROTTI等［7］和KOLCZYNSKI等［9］的实验结论与前者不同，他们证实治疗期间体质量增加病人的血清瘦素水平较用药前明显增加，且血清瘦素水平升高与BMI提高有明确的关系，并认为丙戊酸治疗期间体质量维持正常的癫痫病人的血清瘦素、胰岛素水平亦正常。本实验丙戊酸组病人的血清瘦素水平明显高于对照组，丙戊酸组肥胖病人的血清瘦素水平明显高于对照组肥胖病人，这与国外大多研究的结论是一致的［7～9］。此外，丙戊酸组肥胖病人的血清瘦素水平明显高于非肥胖病人，证实血清瘦素水平与BMI有关，肥胖者可能存在内源性的瘦素抵抗。目前认为血清中瘦素水平的升高是肥胖的结果而不是引起肥胖的原因，因为已经确认血清瘦素水平的上升是肥胖病人脂肪组织增加的结果［7，8］。本实验通过放射免疫方法测定52例癫痫病人的血清瘦素、胰岛素水平，实验显示丙戊酸可增加癫痫病人的空腹血清瘦素水平，对空腹血清胰岛素水平没有影响。该结论不能完全解释丙戊酸导致的体质量增加，并与以往的结论有所差异，这说明丙戊酸的这种副作用可能有多种内分泌机制参与，并具有个体异质化。我们应在以后的研究中进一步探讨其具体机制。
［参考文献］
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［7］ VERROTTI A， BASCIANI F， MORRESI S， et al. Serum leptin changes in epileptic patients who gain weight after thera-py with valproic acid［J］. Neurology， 1999，53（1）:230.
［8］ VERROTTI A， DICORCIA G， SALLADINI C， et al. Serum insulin and leptin levels and valproate-associated obesity［J］. Epilepsia， 2003，44 （12）:1606.
［9］ KOLACZYNSKI J M，OHANNESIAN J， CONSIDINE R V，et al. Response of leptin to short term and prolonged overfee-ding in humans［J］. J Clin Endocrinol Metab， 1996，81:4162.
［10］ BITON V， MIRZA W， MONTOURIS G， et al. Weight change associated with valproate and lamotrigine monotherapy in patients with epilepsy［J］. Neurology， 2001，56:172.
（本文编辑 厉建强）
（青岛大学医学院附属医院神经内科，山东 青岛 266003）