妊娠中期注射ＨＢＶ免疫球蛋白对其宫内阻断作用

   ［摘要］  目的  探讨妊娠中期开始注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)对HBsAg和HBeAg双阳性孕妇乙型肝炎病毒(HBV)的宫内阻断作用。方法  将病人随机分为2组，治疗组32例,孕16周起肌注HBIG,每4周1次至分娩；对照组31例未予用药。结果  治疗组孕妇HBV DNA水平比对照组显著下降(t=24.202,P<0.05)，其新生儿宫内感染率明显低于对照组(χ2=5.671，P<0.05)。两组孕妇及其新生儿未发现有不良反应。结论  HBsAg和HBeAg双阳性孕妇孕中期多次注射HBIG可有效减少HBV宫内感染发生率。

　［关键词］  肝炎病毒，　乙型；　免疫球蛋白类;妊娠中期;阻断疗法

　    A CLINICAL STUDY OF INTERRUPTIVE EFFECTS OF HBV SPECIFIC IMMUNOGLOBULINS ON THE HBsAg+ AND HBeAg+ WOMEN IN MIDTRIMESTER PREGNANCY WANG YUANLI, L SHAOFANG(Department of Gynecology and Obstetrics， Qingdao University Medical College Affiliated Yantai Yuhuangding Hospital， Yantai 265000, China)

　［ABSTRACT］ObjectiveTo study the interruptive effect of HBV specific immunoglobulin (HBIG) on HBsAg+ and HBeAg+ in midtrimester women. MethodsHBsAg+ and HBeAg+ midtrimester women were randomly divided into treated group and control group, those in treated group (n=32) received 200 U of HBIG intramuscularly every four weeks before delivery from the 16th week of gestation. For the controls, no medications were used.ResultsThe level of HBV DNA in treated group decreased  obviously (P<0.05) and the rate of intrauterine HBV infection was significantly lower than that of the control group (P<0.05). No side effects were found in the women and their neonates. ConclusionMultiple injections of HBV specific immunoglobulin given to HBsAg+ and HBeAg+ midtrimester women may effectively decrease intrauterine infection of HBV.

　［KEY WORDS］hepatitis B virus; immunoglobulins; midtrimester of pregnancy; block therapy

    母婴传播是乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）感染的重要原因，宫内感染是母婴传播的主要途径，是导致婴儿出生后乙肝疫苗接种失败的主要原因，因此，阻断母婴传播为控制乙肝流行的关键［1］。本研究通过行HBV DNA定量检测探讨妊娠中期孕妇肌注高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG）对HBV宫内感染的阻断作用，以期降低新生儿的宫内感染率。

    1  资料和方法

    1.1  研究对象2000年1月～2004年1月，选择在我院门诊产前检查及住院分娩孕妇及其新生儿63对，孕妇初检HBsAg和HBeAg阳性，肝肾功能正常，甲、丙、丁、戊型肝炎系列检查阴性，无其他严重内外科及妊娠并发症，孕期未使用其他研究药物或全身抗病毒、细胞毒性、类固醇激素或免疫调节剂等药物。按随机数字表将病人随机分为治疗组和对照组,两组年龄、孕产次、分娩时胎龄和分娩方式，以及孕期先兆流产、先兆早产与妊娠高血压综合征发生情况等均无显著性差异。

    1.2  研究方法治疗组孕妇自孕16周起肌注HBIG 200 U(上生甘迪，上海生物制品研究所研制)，每4周1次，共6次。对照组未予用药，每月随访查体。两组新生儿于生后24 h内和生后2周注射HBIG 200 U，乙肝疫苗10 μg按1、2、7方案注射进行主被动联合免疫。两组孕妇均于孕16周(治疗组用药前)及分娩前行血HBsAg、HBeAg及HBV DNA定量检测，其新生儿出生后24 h内免疫接种前及1年后采股静脉血检测HBsAg和HBeAg。HBsAg和HBeAg检测采用ELISA法，试剂盒购自深圳月亮湾生物工程公司。HBV DNA定量用荧光定量PCR法检测，试剂盒由中山医科大学达安基因诊断中心提供。新生儿生后24 h内被动免疫实施前，外周血HBsAg阳性判为宫内感染。所得数据采用SPSS 11.5软件包进行统计分析。均数比较采用t检验，率的比较采用χ2检验。

    2  结    果

    2.1  孕妇血HBsAg和HBeAg的变化两组病人无1例HBsAg和HBeAg转阴，两组比较差异无统计学意义。2.2  孕妇血HBV DNA的变化治疗组、对照组孕妇用药前HBV DNA定量分别为每毫升（7.11±0.51）、（7.04±0.56）拷贝，两组比较差异无显著性(P>0.05)；治疗后两组HBV DNA定量分别为每毫升（4.41±0.38）、（7.08±0.49）拷贝，差异有显著性(t=24.202，P<0.01)。

    2.3  两组新生儿宫内感染情况治疗组新生儿HBsAg阳性2例,其中HBsAg及HBeAg双阳性1例；对照组新生儿HBsAg阳性11例，其中HBsAg及HBeAg双阳性3例。两组宫内感染率分别为5.88％和35.48％，差异有显著性（χ2＝5.671，P<0.05）。

    2.4  两组婴儿随访1年后HBV感染情况随访1年后治疗组新生儿HBsAg阳性2例,其中HBsAg及HBeAg双阳性1例；对照组新生儿HBsAg阳性12例，其中HBsAg及HBeAg双阳性3例。两组感染率分别为5.88％(2/32)和38.71％(12/31)，差异有显著性（χ2＝9.599，P<0.05）。

    2.5  不良反应治疗组孕妇在用药期间及分娩前后随访中未出现发热、寒战、皮疹等反应及其他不适，无肾功能损害,局部注射部位未见红肿、硬结。两组孕妇在胎龄、产后出血量、剖宫产率及新生儿出生体质量、身长、头围及Apgar评分等指标的比较，差异无显著性(P>0.05)。

    3  讨    论

    3.1  HBIG阻断HBV宫内传播的作用机制有学者指出，如不采取免疫措施，HBeAg（+）母亲的婴儿几乎全部在1年内HBsAg阳转，其中65％~72％将成为无症状携带者［2］。采用HBIG与乙肝疫苗联合免疫，仍有10%~20%免疫失败［3］,宫内感染是新生儿免疫失败的主要原因。研究认为，宫内感染的危险因素很多，主要有母亲先兆早产史、HBsAg高滴度、HBeAg（+）、HBV DNA含量高和胎盘HBV感染［4］。其中，以孕妇血清HBV DNA水平高低作为宫内感染的重要因素已被越来越多的学者证实［5］。本研究于妊娠16周始予孕妇多次肌注HBIG，通过HBV DNA定量检测评估其宫内阻断作用,结果显示治疗组孕妇用药后血HBV DNA含量与对照组比较显著下降；新生儿宫内感染率亦显著低于对照组。提示HBV阳性孕妇产前多次注射HBIG可有效降低HBV宫内感染率。

    3.2  不同方法注射HBIG对阻断HBV宫内传播的影响有研究表明，HBV经胎盘感染胎儿主要发生在孕晚期，又因孕晚期胎儿各器官已成形，用药安全，所以目前产前阻断多选择孕晚期进行［6］。我们采用孕中期注射的方法，观察HBIG对孕妇及新生儿的效果及不良发应，发现其能降低孕妇HBV DNA定量，减少新生儿宫内感染率，预防效果优于孕晚期注射者，且无不良反应发生。其机制可能为孕中期胎盘初形成，在母亲血HBV尚未由胎盘传染给胎儿时，HBIG可以与母亲血中游离的病毒颗粒结合，降低血中HBV浓度；另外，HBIG可通过胎盘主动转运到胎儿体内使其在宫内获得被动免疫，减少宫内感染率。因此，孕中期注射HBIG阻断宫内传播可以在临床推广应用。

    ［参考文献］

    ［1］赵澄泉，戴淑真. 乙型肝炎病毒宫内传播的研究［J］. 青岛医学院学报， 1990,26(2)：140141.

    ［2］XU Z Y, LIU C B, FRANCIS D P, et al.  Prevention of perinatal acquisition of hepatitis B virus carriage using vaccine: preliminary report of a randomized, doubleblind placebocontrolled and comparative trial［J］.  Pediatrics，  1985，76(5)：713.

    ［3］ZHU Q, LU Q, GU X, et al.  A preliminary study on interruption of HBV transmission in uterus［J］. Chin Med J (Engl), 1997，110(2)：145.

    ［4］DEL CANHO R, GROSHEIDE P M, SCHALM S W, et al. Failure of neonatal hepatitis B vaccination: the role of HBVDNA levels in hepatitis B carrier mothers and HLA antigens in neonates［J］.  J Hepatol, 1994，20(4)：483.

    ［5］李小毛,施敏凤,杨越波,等. 孕妇注射乙肝免疫球蛋白阻断ＨＢＶ宫内传播的研究［J］. 中国优生与遗传杂志，  2002，10（1）：63.

    ［6］杨越波,李小毛,侯红瑛,等. 拉米夫定阻断乙型肝炎病毒宫内传播的临床探讨［J］. 中山医科大学学报，  2002，23（4）：295.

     （1  青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院妇产科，山东 烟台  265000）

　（本文编辑  马伟平）