吡柔比星与卡介苗预防膀胱癌术后复发临床观察

【摘要】  目的 评价吡柔比星（ＴＨＰ）与卡介苗（ＢＣＧ）膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的有效性及其安全性。方法 将107例膀胱癌术后病理分级和临床分期相似的病人随机分为2组，Ａ组54例膀胱灌注ＴＨＰ，Ｂ组53例膀胱灌注BCG。随访12～48个月，观察两组复发情况及不良反应。结果 Ａ组平均复发率为16.7％，不良反应发生率31.5％;Ｂ组平均复发率为24.5％，不良反应发生率88.7％，两组比较复发率差异无显著性(χ2=1.01，P>0.05)，而Ａ组不良反应发生率明显低于Ｂ组(χ2＝36.41,P<0.01)。结论 ＴＨＰ和ＢＣＧ预防病理分级和临床分期相似的膀胱癌术后复发效果相近，而ＴＨＰ膀胱灌注不良反应更少，病人耐受性好，是较为理想的膀胱灌注化疗药物。

【关键词】  膀胱肿瘤 吡柔比星 卡介

  
　　EFFECT OF THP AND BCG ON PREVENTION OF RECURRENCE OF BLADDER CANCER

　　ZUO ZEPING, ZHANG XIAOMA, FANG JUN,  et al

　　(Department of Urology, The People’s Hospital of Tongling, Tongling 244000, China)

　　［ABSTRACT］ObjectiveTo evaluate THP and BCG bladder instillation in prophylaxis of bladder cancer recurrence. MethodsThis study included 107 patients, similar in grading and staging, randomized to two groups. THP for group A (54 cases), and BCG for group B (53 cases). They were followed up for 12 to 48 months. The recurrence and side effects were observed and compared between them.  ResultsThe recurrence rate in group A was 16.7％ and that in group B was 24.5％, there was no significant difference between them (χ2=1.01,P>0.05). But the side effects of group A (31.5%) was significantly lower than that of group B (88.7%) (χ2=36.41,P<0.01). Conclusion THP is a relatively ideal intravesical chemotherapeutic drug in prevention of the recurrence of bladder cancer, which is well tolerated by the patients.

    ［KEY WORDS］Bladder neoplasms; THP; BCG vaccine; Recurrence

    大量的临床研究证实, 定期膀胱灌注化疗药物或生物反应调节剂可有效防治膀胱癌术后复发。2002年2月～2007年2月，我院对107例膀胱癌术后病理分级和临床分期相似的病人分别使用吡柔比星(ＴＨＰ)、卡介苗（ＢＣＧ）进行膀胱腔内灌注治疗，本文就其疗效和不良反应等进行了对比分析，现报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料

    107例病人，男65例，女42例；年龄19～72岁，平均53岁。病理诊断均为原发性膀胱移行上皮细胞癌，并排除上尿路及泌尿系其他部位肿瘤。WHO分期:Ta期32例，T1期50例，T2期20例, T3期5例; WHO分级：G1级90例，G2级14例，G3级3例。其中TaG1 32例,T1G1 48例，T2G1 10例，T1G2 2例，T2G2 10例，T3G2 2例，T3G3 3例。单发91例,多发16例。肿瘤直径0.3～3.6 cm,平均1.8 cm。按同一标准选择手术方案，对T2期以上能保留膀胱的行膀胱部分切除，其他行经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）。其中行TURBT者81例, 膀胱部分切除术26例。将病理分级和临床分期相似病人随机分为2组：Ａ组54例，其中TaG1 16例，T1G1 24例，T1G2 1例，T2G1 5例，T2G2 5例，T3G2 1例，T3G3 2例；Ｂ组53例，其中TaG1 16例，T1G1 24例，T1G2 1例，T2G1 5例，T2G2 5例，T3G2 1例，T3G3 1例。

　　1.2  治疗方法

    Ａ组病人给予THP 30 mg加注射用水30 mL，Ｂ组病人给予ＢＣＧ 120 mg加生理盐水40 mL。灌注方法：灌注前嘱病人少饮水，排空膀胱,无菌操作下置导尿管入膀胱，缓慢推入灌注液。保留药液在体内30～60 min，病人分别左、右侧及仰、俯卧位各约7～8 min，最后自主排出。灌注疗程：手术后１～２周后开始，每周１次，连续８周；再每月１次，连续8～10个月；总疗程10～12个月。在开始灌注化疗后每３个月行血尿常规、肝肾功能、泌尿系Ｂ超或膀胱镜检查。

　　1.3  随访及统计学方法   

　　所有病例随访12～48个月，平均27个月，随访期内无病例死亡。统计方法用χ2检验。

　　2  结 果

　　2.1  两组复发情况

    A组复发9例，平均复发率为16.7％；Ｂ组复发13例，平均复发率为24.5％，两组复发率比较差异无显著性（χ2=1.01，P>0.05）。

　　2.2  两组不良反应比较

    A组13例出现尿频、尿痛、血尿和发热，不影响治疗；1例肝功能轻度损害停药后恢复。Ｂ组出现尿频、尿痛、血尿者44例，未行特殊治疗，症状自行消失；2例于首次灌注后发热(38.6 ℃)，经对症治疗3 d后缓解；1例灌注６月后出现尿道狭窄，经抗结核并扩张治疗后好转；2例因不良反应严重而被迫中止灌注。两组总不良反应发生率比较，差异有显著性（χ2=36.41，P<0.01）。见表1。表1  两组不良反应比较[例（略）]

　　3  讨 论

    膀胱癌是泌尿系统最常见且易复发的恶性肿瘤,上皮性肿瘤约占膀胱肿瘤的93.3％，其中移行上皮肿瘤约占88.3％[1]。 保留膀胱的膀胱癌术后复发率高且复发时的分期、分级会提高，浸润能力增强[2]。在TURBT或膀胱部分切除术后,膀胱灌注治疗是最常用的预防肿瘤复发的方法,选择合适的灌注药物相当重要，药物的作用特性、剂量、浓度和膀胱内保留时间等与临床效果和副作用密切相关，理想的灌注药物是对肿瘤细胞敏感性高，在膀胱上皮内迅速达到有效药物浓度而全身吸收少、副作用小，从而显著降低肿瘤的复发率和膀胱全切的机会。目前，用于膀胱灌注的药物主要有生物反应调节剂与细胞毒性药物。其中ＢＣＧ是公认预防膀胱癌复发最有效的生物制剂之一，其抗肿瘤机制尚不完全明确，较为肯定的机制有:①诱发局部炎症反应，细胞浸润、渗出、黏膜坏死等起主要治疗作用；②具有一系列的生物免疫作用,提高宿主免疫功能，增强特异性肿瘤免疫力；③在肿瘤局部起抑制（或杀伤）肿瘤生长的作用,故临床已经广泛应用。但ＢＣＧ最大缺点是不良反应的发生率高，LAMM[3]报道，91％的病人发生膀胱炎，还有血尿、发热、睾丸附睾炎、前列腺炎、膀胱挛缩等，反应严重者需停止灌注或进行抗结核治疗。本组共有４7例病人出现不良反应，占88.7％，且有2例因反应严重而被迫中止灌注，１例出现尿道狭窄。
   
　　THP是在阿霉素(ADM)氨基糖的4′位上加上四氢吡喃的半合成蒽环类抗生素。实验研究证实,THP可能通过抑制癌细胞生长和诱导细胞凋亡达到抗肿瘤作用,对移行上皮肿瘤有易感性，亲和力强，弥散速度快，可迅速有效杀伤肿瘤细胞，仅少量吸收入血，毒性反应低，是作为膀胱灌注药的理想选择[4]。其膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的有效性和安全性国内外已有报道[5]。可以使用50 g/L葡萄糖注射液、蒸馏水、生理盐水等作为溶剂。陈晓等[6]认为，使用蒸馏水比较合理，易于溶解，在浓度1 g/L（pH值6）的水溶液中理化性质最为稳定，既能增加其渗透性以发挥最佳药效,又能减少对正常组织细胞的毒性作用。王新平等[7]建议，THP灌注剂量为30 mg（30 mL），若浓度过高, 易使药物过多地渗透膀胱黏膜被毛细血管吸收,增加毒性反应发生率,特别是膀胱刺激症状和血尿发生率高。KOBAYASHI等[8]报道，THP膀胱内保留30、60、120 min时，肿瘤细胞中ＴＨＰ浓度差异无显著性，并认为保留30 min既可获得较好的治疗效果又可减少副作用，故本组病例使用30 mg THP加30 mL注射用水，多数保留30 min。我们体会，膀胱灌注治疗的副作用主要是由于药物透过黏膜下层血管壁进入血液并刺激该处神经，引起膀胱刺激症状,抗肿瘤浓度的THP对尿道黏膜尤其对有损伤的尿道黏膜刺激性大,因此应严格无菌操作,充分溶解药物,避免尿道内直接灌注,以减少药物对膀胱和尿道黏膜的刺激,减少膀胱刺激症状的发生。轻微的尿频、尿痛、血尿,多可自行恢复,若刺激症状明显，首先要检查药物溶解是否充分和操作是否规范。如果操作方法得当,则需延长给药间隔,同时嘱病人多饮水或降低灌注药液浓度，严重者可暂停灌注，给予糖皮质激素，如强的松龙30～60 mg/d，并逐日减量。本组未见严重不良反应发生。

    本文结果显示，A组与B组灌注化疗复发率差异无显著性，与多数相关报道结果相似。而不良反应发生率A组明显低于B组，且灌注后未见严重不良反应发生，总体耐受性良好，未出现因不良反应中止治疗者。我们认为ＴＨＰ和ＢＣＧ均为有效的预防膀胱癌术后复发的膀胱灌注药物，但ＴＨＰ不良反应更少，临床应用取得了较好的近期效果，但远期疗效尚有待进一步观察。

【参考文献】
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　　[3]LAMM D L. Prophylaxis for recurrent transitional cell carcinoma[J]. Urology, 1991,37(Suppl 5): 21.

　　[4]叶敏,舒畅,马邦一,等. 吡柔比星诱导膀胱癌细胞凋亡的实验研究及预防膀胱癌术后复发的效果[J]. 中华泌尿外科杂志, 2002,23(1):1618.

　　[5]OKAMURA K, ONO Y, KINUKAWA T, et al. Randomized study of single early instillation of (2″R)4′Otetrahydropyranyldoxorubicin for a single superficial bladder carcinoma [J]. Cancer, 2002,94(9):23632368.

　　[6]陈晓,李贤羿,韩志发,等. TURBT术后膀胱内灌注吡柔比星预防复发的临床观察[J]. 中国肿瘤临床, 2001,28(6):447448.

　　[7]王新平,王志平,马永福,等. 吡柔比星膀胱灌注预防肿瘤术后复发的研究[J]. 临床泌尿外科杂志, 2001,23(12):5241.

　　[8]KOBAYASHI M, SUGAYA Y, YUZAWA M, et al. Appropriate intravesical retention time of pirarubicin concentration based on its level in tumor tissue, antitumor effect and side effect in intravesical instillation therapy for bladder tumor[J]. Gan To Kagaku Ryoho, 1998,25(11):17711774.

作者单位：铜陵市人民医院泌尿外科，安徽 铜陵 244009