血管紧张素转换酶2与高血压及其肾损害

【关键词】  血管紧张素转换酶2；肾素血管紧张素系统；高血压；综述

肾素血管紧张素系统（RAS）是人体经典的循环调节系统，通过对心脏、血管、肾脏的调节维持机体水、电解质及血压的平衡，是人类生理功能的一个重要调节机制。它的过度激活是高血压和其他心血管疾病发展的重要决定因素，并因此成为高血压治疗的重要靶点。然而随着近年来研究的深入，RAS系统并非人们想像的那样简单，又发现了血管紧张素转换酶（ACE）的同族物——ACE2以及ACE的各种旁代谢产物如血管紧张素Ⅰ7（Ang Ⅰ7）、血管紧张素Ⅲ8（AngⅢ8）、Ang Ⅱ7以及AngⅠ7的受体Mas等，其中ACE2最为引人注目，它在血压调节中发挥着与ACE相抗衡的作用，目前被看成是一种血管舒张物质和心血管系统保护因子，该酶与高血压、糖尿病以及肾脏、生殖系统的疾病发生发展密切相关。ACE2已成为一个新的疾病标志物和药物治疗的新靶点。本文就ACE2与高血压及其肾损害的关系综述如下。

    1  ACE2的生物学特性

    1.1  ACE2的结构和功能

    2000年，DONOGHUE等[1]和TIPNIS等[2]分别从人淋巴瘤和扩张性心脏病心力衰竭病人左心室组织的cDNA文库中克隆出ACE的同源物，分别命名为ACE2和ACEH,现统称为ACE2。ACE2基因位于染色体Xp22(5)，包含l8个外显子。其编码的蛋白是一个由805个氨基酸组成的、相对分子质量为120 000的1型膜结合糖蛋白。ACE2有3个结构域，即N端信号序列、活性催化域(羧基肽酶)和疏水的C端跨膜域[3]。其N端活性催化域和ACE的N端有42％ 的同源性[3]，而C端序列和eollectrin(一种不包含羧基肽酶结构域的肾特异性1型跨膜糖蛋白)的C端有48％的同源性[4]。与二肽酶ACE不同，作为羧肽酶的ACE2每次反应仅水解底物肽链上的一个氨基酸残基；ACE抑制剂不能直接抑制ACE2的活性，乙二胺四乙酸(EDTA)能有效抑制其活性[2]。进一步研究结果显示，ACE2蛋白水解的最适pH值为6.5，单价阴离子cl-和F-可增强其活性[3]。活体内的ACE2能水解Ang Ⅰ，产生Ang Ⅰ9，Ang Ⅰ9被ACE进一步水解生成Ang Ⅰ7[1～3]。Ang Ⅰ7被认为是能对抗Ang Ⅱ作用的最强的舒血管活性物质之一[5],同时有抗平滑肌细胞增殖、调节盐水平衡作用。ACE2能直接与底物Ang Ⅱ反应生成Ang Ⅰ7，而这一反应的效率与ACE2水解Ang Ⅰ相比提高了约400倍[3]。这些研究结果表明，ACE2有拮抗ACE效用并减少Ang Ⅱ形成的作用，从而起到调节血压，保护心、肾等器官的作用。

    1.2  ACE2分布

    与ACE相比，ACE2的分布具有组织特异性，ACE2 mRNA主要在心脏、肾脏、睾丸表达，像ACE一样，ACE2 mRNA在内皮细胞和少量的血管平滑肌细胞中表达；在肾脏，ACE2 mRNA主要分布在肾小管内皮附近[1]。TIPNIS等[2]对15种人体组织研究发现，ACE2除了在上述组织中高表达外，在结肠、小肠和卵巢中度表达。HARMER等[6]用全定量逆转录PCR(QRTPCR)法对3例健康供体的72种不同组织进行检测，结果显示，ACE2 mRNA除在心脏、肾脏和睾丸组织高表达，胃肠道组织表达亦很高，尤其在空肠和十二指肠组织表达最高，在肺脏、肺动脉、前列腺、中枢神经系统和淋巴组织中中度表达。他们推测这一结果与以往研究不同的原因是：以往研究的胃肠道组织是在手术中或研究对象死亡后得到的，检测时间的延迟可能造成组织变性和mRNA完整性被破坏。

    1.3  ACE2的作用底物

    其底物除ACE、Ang Ⅱ外，还包括apelin13、强啡肽A (113)、去精氨酸缓激肽、运动升压素等。VICKERS等[3]研究这些底物的水解过程时发现，几乎所有ACE2底物的水解部位均位于脯氨酸和疏水氨基酸之间的肽键，并且这些底物都具有心血管活性效能。如apelin13具有正性肌力，促进摄水和降低血压的作用；运动升压素具有抗利尿和升高血压等作用，ACE2能通过这些底物多角色、多途径地参与血管功能调节。

    1.4  ACE2抑制剂 

    HUANG等[7]发现，ACE2抑制剂通过竞争性抑制和非竞争性抑制在体内发挥稳定抑制作用，且不被ACE2水解。ACE2抑制剂对ACE2有专一性，不抑制ACE活性。应用ACE2抑制剂可能有助于升高血压，尤其在盐负荷或高肾素状态下。

    2  ACE2与高血压

    CRACKOWER等[8]在3种高血压大鼠模型中观察到，ACE2 mRNA表达及ACE2蛋白水平均有明显下降；在以色列盐敏感大鼠，给予4周的高盐饮食后，随血压逐渐增高，ACE2蛋白表达进一步下降。研究还发现，6个月的ACE2基因敲除（ACE2-/-）雄性小鼠血压下降，心肌收缩力减弱；而6个月的ACE2-/-雌性小鼠，尽管其心肌收缩力减弱，但血压并没有下降，说明ACE2对血压的影响与性别相关，这可能因为ACE2基因位于X染色体，而雌性有2条X染色体，因此ACE2对雌性小鼠的血管张力影响更大。ALLRED等[9]报道敲除了ACE2基因的小鼠，其基线血压较正常小鼠高1.33 kPa，且在Ang Ⅱ静脉灌注下，其血管收缩反应较正常小鼠明显增强，提示ACE2有扩张血管、降低血压的作用。

    YAGIL等[10]认为，ACE2和Ang Ⅰ7可舒张血管降低血压，而ACE和Ang Ⅰ可收缩血管升高血压，两者之间保持动态平衡，使血压维持稳定。作为在血压稳定中发挥关键作用的调节因子，ACE2作用机制如下。①直接对抗ACE与Ang Ⅱ。ACE2可直接对抗ACE与Ang Ⅱ升压路径，调节血压稳态。ACE2不仅能清除ACE的作用产物Ang Ⅱ，还能对抗ACE对其底物Ang Ⅰ的作用[3,11,12]。②促进Ang Ⅰ7的生成。ACE2通过Ang Ⅰ、Ang Ⅱ两条独立代谢途径促使Ang Ⅰ7的生成增加，而Ang Ⅰ7通过拮抗Ang Ⅱ活性[13,14]，增强缓激肽的活性与作用[5]，提升缓激肽、一氧化氮及前列腺素等舒血管物质的水平[5,14,15]，维持血管结构与张力[5,10]等途径参与血压调控。③改善胰岛素抵抗。ACE2可能通过直接拮抗RAS体系作用如高效降解Ang Ⅱ[3,12]或通过间接影响过氧化物体增殖子活化受体γ(PPARγ)[16]表达等途径来改善胰岛素抵抗，实现其血压调控。④增加一氧化氮的释放。ACE2不仅使Ang Ⅱ清除增加而减少NO的消耗，而且还使Ang Ⅰ7在体内积累，后者通过其自身受体Mas、AT2受体以及通过ACE与内皮细胞B2 受体信号途径交叉对话(crosstalk)，促使缓激肽释放NO增加[5,11,13,15]，从而维持血管张力的恒定以稳定血压。⑤调节其他血管活性多肽系统。

    3  ACE2与高血压肾损害

    关于高血压肾损害后ACE2表达的报道较少，但越来越多的证据显示，肾脏疾病的进展与局部RAS密切相关，所以，与ACE2、ACE有关的多种血管紧张素肽的相对平衡在肾脏的血流动力学方面起着重要作用。可以推测，肾脏ACE2的表达下降将导致肾小管局部Ang Ⅱ水平升高，引起肾间质纤维增生等后续效应，因此，ACE2在高血压肾病等肾脏疾病的发展过程中起到十分重要的作用。张宏等[17]研究显示，肾损害后与ACE2高度同源的蛋白合成增加。钟健等[18]研究证明，ACE2 A/G多态性与高血压病人肾脏损伤关系密切，即AG基因型更易引起高血压病人的肾脏损害。叶自林等[19]应用Ang Ⅰ7对2K1C高血压大鼠进行实验时发现，TGFβ1 mRNA表达、含量以及TGFβ1受体mRNA表达均有不同程度减少，Ang Ⅰ7下调肾组织内ATI受体表达；大剂量Ang Ⅰ7可与Ang Ⅱ竞争ATI受体。上述原因可直接、间接导致Ang Ⅱ的病理作用减弱，从而减轻高血压的肾损害。GAVIN 等[20]研究显示，ACE2基因缺失雄性小鼠肾脏的Ang Ⅰ和Ang Ⅱ水平明显增加，早期即出现肾小球系膜中纤维胶原聚集，第12个月时发展为肾小球硬化症，而雌性却表现正常,这可能与ACE2的基因定位有关。

    4  展望

    RAS系统是高血压以及高血压肾损害的关键环节，通过全身及局部受体产生血流动力学改变和大量细胞因子的参与而起作用。过去我们的研究一直停留在Ang Ⅱ这一代谢途径，而ACE2的发现让我们认识到RAS系统中的另一代谢途径ACE2Ang(17)Mas受体轴和ACEAng ⅡATⅠ受体轴的相互作用，导致ACE2参与的RAS比我们之前所认识的更加复杂。并且作为Ang Ⅱ的反向作用物质，ACE2在抑制高血压以及肾脏等靶器官保护中起着重要作用，为高血压以及其他相关疾病的防治提供了新的靶点。血浆Ang Ⅱ的升高可能是高血压的始动因素[22]，目前有报道已研制出活性较强的Ang Ⅱ抑制剂，并且模拟出ACE2活性位点模型，随着研究的进一步深入，促进ACE2 mRNA表达和提高ACE2活性的药物也将出现，必将为上述疾病的防治带来新的希望。

【参考文献】
  [1]DONOGHUE M, HSIEH F, BARONAS E, et al. A novel angiotensinconverting enzymerelated carboxy peptidase(ACE2)converts angiotensin I to angiotensin(19)[J]. Circ Res, 2000,87(5):E1E9.

[2]TIPNIS S R, HOOPER N M, HYDE R, et al. A human homolog of angiotensinconverting enzyme:cloning and functional expression as a captoprilinsensitive carhoxypeptidase[J]. J Biol Chem, 2000,275(43):3323833243.

[3]VICKERS C, HALES P, KAUSHIK V, et al. Hydrolysis of biological pop fides by humanan giotensinconverting enzymerelated carboxypeptidase[J]. Biol Chem, 2002,277(17):1483814843.

[4]ZHANG H, WADA J, HIDA K, et al. Colectrin,a collecting ductspecific transmembrane glycoprotein,is a novel homolog of ACE2 and is developmentally regulated in embryonic kidneys[J]. Biol Chem, 2001,276（20）:1713217l39.

[5]MAIA L G, RAMOS M E, FERNANDES L, et al. Angiotensin(17) antagonist A779 attenuates the potentiation of bradykinin by captopri1 in rats [J]. J Cardiovasc Pharmaco1, 2004,43:685691.

[6]HARMER D, GILBERT M, BORMAN R, et al. Quantitative mRNA expression profiling of ACE2,a novel homologue of angiotensin converting enzynle[J]. FEBS Lett, 2002,532(1/2):107110.

[7]HUANG L, SEXTON D J, SKOGERSON K, et al. Novel peptide inhibitors of angiotensinconverting enzyme 2[J]. J Biol Chem, 2003,278（18）:1553215540.

[8]CRACKOWER M A, SARAO R, OUDIT GY, et al. Angiotensinconverting enzyme 2 is an essential regulator of heart function[J]. Nature, 2002,417(6891):822828.

[9]ALLRED A J, DONOGHUE M, ACTON S, et al. Regulation of blood pressure by the angiotensin converting enzyme homologue ACE2[J]. Am J Nephrol, 2002,13(3):52A.

[10]YAGIL Y, YAGIL C. Hypothesis: ACE2 modulates blood pressure in the mammalian organism[J]. Hypertension, 2003,41(4):871873.

[11]ZHONG J C, HUANG D Y, YANG Y M. et al. Upregulation of angiotensinconverting enzyme 2 by alltrans retinoic acid in spontaneously hypertensive rats[J]. Hypertension, 2004,44（6）:907912.

[12]TIKEIIIS C, JOHNSTON C I, FORBES J M, et al. Characterization of renal angiotensin converting enzyme 2 in diabetic nephropathy[J]. Hypertension, 2003,41（3）:392397.

[13]MENDES A C. FERREIRA A J, PINHEIRO S V, et al. Chronic infusion of angiotensin (17)reduces heart angiotensin Ⅱ levels in rats[J]. Regul Pept, 2005,125:2934.

[14]SANTOS RASD, PASSAGLIO K T, PESQUERO J B, et al. Interactions between angiotensin (17),kinins,and angiotensin Ⅱin kidney and blood vessels[J]. Hypertension, 2001,38:660664.

[15]SCHMAIER A H. The kallikreinkinin and the renninangiotensin systems have a muhilayered interaction[J]. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol, 2003,285:113.

[16]YANG T T C, CHOW C W. Transcription cooperation by NFAT C／EBP composite enhancer complex[J]. J Biol Chem, 2003,278（18）:1587415885.

[17]ZHANG H, WADA J, HIDA K, et al. Colleetrin,a collecting ductspecific transmembrane glyeoprotein,is a novel homolog of ACE2 and is developmentally regulated in embryonic kidneys[J]. J Biol Chem, 2001,276（20）:1713217139.

[18]钟健,祝之明,曹廷兵,等. 血管紧张素转换酶2基因多态性与肾脏损害[J]. 中华内科杂志, 2004,43（11）:857858.

[19]叶自林,何作云,袁发焕,等. 血管紧张素(17)对肾性高血压大鼠肾组织纤维化的影响[J]. 微循环学杂志, 2004,14(2):2126.

[20]GAVIN Y O, ANDREW M H, HEATHER R M, et al. Loss of angiotensinconverting enzyme 2 leads to the late development of angiotensin Ⅱdependent g1omeru1osc1erosis[J]. Am J Pathol, 2006,168(6)：18081820.

作者单位：上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062