三阴乳癌的临床特征及治疗进展

【关键词】  乳癌　临床特征　治疗进展

　　乳癌是最常见的妇科肿瘤，全世界每年约有一百万妇女患有乳癌。人们在治疗乳癌的过程中逐渐发现，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)与人类表皮生长因子(HER2)均阴性的乳癌恶性程度较高、预后差，后来便将其单独归为一类，即三阴乳癌（TNBC）。由于这类乳癌生物学行为特殊，且治疗存在争议性，目前越来越多地受到人们的关注。现将TNBC临床特征及治疗进展综述如下。

　　1  流行病学特征
   
　　TNBC占所有乳癌病人的10%～17%，好发于50岁以下的妇女，多见于美国黑人妇女，早期容易出现局部复发和远处转移，内脏转移率高于骨转移，易发生脊髓、脑膜、脑、肝脏和肺转移[12],是预后极差的侵袭性肿瘤。其中，肺转移和肝转移发生率较高，TNBC肺转移的危险性是非TNBC的4.5倍，而骨转移和脑转移无明显差异，这表明TNBC远处转移有可能具有一定器官倾向性，这种特定的靶器官转移可能与其基因表达有关[3]。TNBC对化疗很敏感，但是相比其他类型的乳癌预后更差。1～3年复发率和转移率极高，5年死亡率高。

　　2  病理特点和细胞遗传学特征
   
　　导管癌是TNBC最常见的组织学类型，小叶癌次之。根据乳癌的免疫组化结果可将乳癌分为HER2(+)、luminal和basallike三大型。TNBC和basallike型乳癌类似，常伴有HER1、基底细胞角蛋白、cKit、EGFR及CK5/6的高表达和BRCA1突变，具有侵袭性和早期转移的特点，治疗方法有限且预后差。
   
　　IRVIN等[4]认为虽然TNBC与basallike型乳癌类似，但是并不是同一类型。宋三泰等也认为尽管TNBC与basallike型乳癌在基因和mRNA表达水平上有较高的相似度，但是TNBC不完全表达basal角蛋白，basallike乳癌也不完全是三阴，两种的分子表达谱不完全相同。
   
　　TNBC和BRCA1相关乳癌的临床特点和分子特点也存在许多相似之处，如ER(－)、CK5/6(+)、EGFR(+)、P53基因突变、浸润性导管癌、对化疗敏感但预后差及易出现局部复发和远处转移等。YOUNG等[5]认为乳癌有BRCA1突变，是预后不良的指标，因为BRCA1主要负责DNA链修复。其研究认为，具有高危因素的年轻TNBC病人且不伴有家族遗传史者应进行基因检测，因为这些病人常伴有BRCA1基因突变。然而其他组织学类型的乳癌，如ER(+）或HER2(+)且没有家族遗传史者一般不含有基因突变。但是由于该研究样本量较小，尚不能明确是否为新的发现。仍需进行进一步深入研究，以期发现更多的TNBC的基因标记。

　　3  预后
   
　　诊断是根据不同的形态学特点和淋巴结情况进行分期，而预后则是参考一系列参数，如肿瘤大小和病理学分级，ER、PR表达情况，HER2与淋巴结转移情况，有无脉管癌栓，还有其他一些指标，如肿瘤倍增时间及DNA倍体、P53、CK、HER1、EGFR 或者TOP2A等表达情况等，以上也是常用的预后和预测指标。
   
　　FOULKES等[6]研究证实，没有淋巴结转移的TNBC病人5年生存率为86%，有1～3个淋巴结转移的乳癌病人5年生存率为76%，而超过3个淋巴结转移者为50%。认为乳癌转移的淋巴结个数、淋巴细胞受侵的程度及中心纤维化带的出现均影响肿瘤的预后；而TNBC容易发生远处转移与肿瘤中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵犯有关。
   
　　OSAKO等将TNBC和非TNBC进行比较，结果显示瘤体大、Ki67高表达、P53高表达及组织学分级高的TNBC预后差。

　　4  治疗
   
　　由于TNBC的ER、PR、HER2均为阴性，因此内分泌治疗和赫赛汀治疗对其均无效，但是其对化疗敏感。随着对TNBC越来越深刻地理解，目前针对TNBC的治疗主要有致DNA损伤药物，尤其是铂类和几类靶向药，包括表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂、微管稳定剂、Src抑制剂、雄激素受体阻滞剂、肿瘤坏死因子、腺受体激动剂和转化生长因子，以上药物有可能会提高临床疗效[7]。

　　4.1  新辅助化疗
   
　　KEAM等[8]对145例Ⅱ～Ⅲ期乳癌病人进行新辅助化疗(多西紫杉醇与多柔比星)，其中TNBC 47例，结果发现TNBC病人有较高的反应率和病理完全缓解率，分别为83.0％和17.0％，而非TNBC病人为62.2％和3.1％，但是无病生存率和总生存率仍明显低于非TNBC病人。研究表明basallike型乳癌及HER2高表达型乳癌病人比其他类型乳癌对含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗效果更好。因为basallike乳癌及HER2高表达型乳癌获得最高的病理完全缓解率均为45%，而luminal型乳癌仅获得6%的病理完全缓解率，normallike型乳癌则没有获得病理完全缓解。
   
　　LIEDTKE等[9]认为达到病理完全缓解的TNBC病人常可获得与非TNBC类似的生存率。而在新辅助化疗后仍有残留肿瘤的病人中，TNBC相对于非TNBC病人生存预后更差。
   
　　还有一些其他化疗方案如TNBC新辅助化疗中使用的ACT的方案以及CHANG等[10]使用的4周期多西紫杉醇和卡铂在TNBC的新辅助化疗中均有效，且证明TNBC有更高的病理完全缓解率。

　　4.2  辅助化疗
   
　　根据国际乳癌诊疗指南，临床分期ⅠB～ⅢB的乳癌病人应进行辅助化疗，尤其是对于肿瘤直径>1 cm，和（或）淋巴结阳性的病人。但是对于TNBC，由于其恶性程度高，侵袭性强，易局部复发和早期转移，即使肿瘤再小，仍考虑进行辅助化疗。
   
　　研究显示HER2阴性乳癌病人可以从大剂量化疗中获益，而HER2阳性病人不能获益，同样的结果在TNBC病人中也出现[11]。WSG AM 01随机试验的一项回顾性研究也证实了CTX和塞替派高剂量化疗对TNBC有效。
   
　　目前针对TNBC化疗的各项临床研究主要是对比TNBC与非TNBC，并没有针对TNBC的不同化疗方案的比较，所以现在没有治疗TNBC的标准化疗方案。TNBC对紫杉类、蒽环类、铂类药物比较敏感，且比非TNBC有更高的反应率和病理完全缓解率，但预后仍然较差，因此需要寻求新的有效的治疗方法。随着个体化治疗的进展，针对TNBC的分子靶点的治疗有可能为TNBC病人带来新的希望。

　　4.3  靶向治疗
   
　　乳癌的靶向治疗相比化学治疗，毒副反应较小，且靶向治疗是针对发病机制的高特异性的治疗手段，有可能成为将来主要的治疗手段[12]。TATSUYA等[13]在对110例TNBC检测中发现，31%的TNBC有EGFR扩增，并未发现肺癌已知的14种EGFR突变，且EGFR在TNBC表达较lunimal型乳癌多。研究表明，吉非替尼不仅对于有EGFR突变的肺癌有效，对EGFR扩增的肺癌和结直肠癌亦有效。所以，尽管本研究中TNBC并未发现有EGFR突变，含有EGFR扩增的TNBC仍然可以使用吉非替尼。目前有关吉非替尼清除乳癌病人循环血中表达细胞角蛋白的肿瘤细胞的初步研究（NCT00428896）正在进行中。MODI等对12例EGFR阳性的转移性乳癌病人用西妥昔单抗联合紫杉醇进行治疗的Ⅰ期临床试验显示，2例病情稳定，8例疾病进展，1例发生3级皮肤毒性反应终止试验，没有达到预期效果。
   
　　HER1是HER家族跨膜受体之一。它的蛋白产物相对分子质量为17万的糖蛋白在细胞增殖、迁移和预防胞内途径介导的细胞凋亡中发挥重要作用。故HER1过表达的乳癌病人预后更差。TNBC中HER1高表达，因此可以选用针对HER1靶点的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗。西妥昔单抗治疗乳癌并没有得到理想的效果，可能由于下游信号传导途径的激活所致。TKI可以作为治疗乳癌尤其是HER1高表达乳癌的一种选择。
   
　　在TNBC病人中，年轻的美国黑人常伴有BRCA1基因突变。基因突变的原因尚不明确，但我们可以利用该靶点预防乳癌的发生和针对该靶点进行治疗。相比ER(+) luminal乳癌，BRCA1在促进ER(-)肿瘤干细胞分化的过程中起到了非常重要的作用，在DNA双链损伤过程中通过同源染色体重组进行损伤修复。据报道basallike型乳癌大多具有BRCA1基因突变。存在BRCA1缺失或变异的病人应对破坏DNA化学结构的药物（如铂类、烷化剂、丝裂霉素、VP16、博来霉素等）有效，而对作用于微管蛋白合成的药物（如紫杉醇、长春碱等）效果较差。研究证实BRCA1相关乳癌对新辅助化疗AC方案非常敏感。PARP是切除修复过程中重要的酶， BRCA1功能缺失可以抑制PARP酶活性。因此PARP抑制剂可以作为针对TNBC的靶向药物。
   
　　总之，TNBC恶性程度高，预后差，目前尚没有标准的治疗方案，针对TNBC靶点的靶向治疗正在研究中，希望能更多了解其发病机制和分子靶点，以便为TNBC病人的个体化治疗提供依据，从而使更多的TNBC病人受益。

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　　[13]TATSUYA T, HIROKO Y, NAOTO K, et al. Freguently increased epidermal growth factor receptor(EGFR) copy numbers and decreased BRCA1 mRNA expression in japanese triplenegative breast cancers[J]. BMC Cancer, 2008, 8:309.